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非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的一类肺癌,其治疗手段比较有限,患者预后也差。因此,为了能够开发出更多合适且有效的治疗手段,研究非小细胞肺癌的发生发展的机制显得尤为重要。BCL6是经典的转录抑制因子,在许多类型的淋巴瘤中广泛表达。BCL6一直以来被认为是至关重要的癌蛋白,成为一些疾病的治疗靶点。一方面它的上调表达是生发中心形成所必需。另一方面,它能够抑制多种感知DNA损伤的基因和一些增殖检查点的表达。近年来,越来越多的文献表明BCL6与非小细胞肺癌的发生发展有着紧密的联系,但其中具体分子机制尚不明确。NRF2是一种抗氧化转录因子,是细胞中抗氧化应激过程中的主要参与者。它调控着谷胱甘肽和硫氧还原蛋白(TXN)抗氧化系统中关键成分和一些参与NADPH再生、活性氧自由基(ROS)和有害物质的代谢、血基质代谢的酶的表达。已有研究证实,NRF2在癌症早期阶段通过清除ROS抑制肿瘤的生长,但是在后期通过提升细胞耐药性提升肿瘤细胞的生存能力。已有不少文献报道NRF2在非小细胞肺癌中的异常调节,但是BCL6是否以及如何参与这一过程尚不清楚。在本研究中,我们通过生物信息学的方法发现,BCL6在非小细胞肺癌病例中基因扩增的比例占～30%。因为BCL6蛋白包含BTB结构域,许多含BTB结构域的蛋白都与CUL3结合,我们用免疫沉淀的方法发现BCL6确实能与CUL3结合。我们随后关注CUL3的经典底物NRF2,发现BCL6的过表达能明显延长NRF2的半衰期。反过来,在肺癌细胞中,BCL6敲降能下调NRF2的蛋白水平,但不影响NRF2的mRNA水平。有趣的是拟素化修饰抑制剂MLN4924可抑制CUL3酶活性,能阻断BCL6敲降引起的NRF2表达下降,提示BCL6敲降可能促进了 CUL3泛素连接酶介导的NRF2的泛素化降解。虽然作用机制仍然不清楚,我们发现,敲降BCL6确实能上调CUL3拟素化水平,从而增强CUL3泛素连接酶的活性,促进NRF2的降解。生物学方面,我们发现敲降BCL6能通过降低NRF2的水平,增加肺癌细胞对双氧水的敏感性。综上所述,在肺癌细胞中,BCL6高表达通过结合CUL3,并调控CUL3的拟素化修饰,抑制CUL3泛素连接酶活性,从而增加细胞核内NRF2的蛋白水平,增加肺癌细胞的抗氧化能力,导致耐药。这为今后靶向BCL6开发肺癌的治疗手段提供了理论基础。