目的:通过高脂饮食诱导建立大鼠非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)模型，探讨雷公藤多苷(Tripterygium Glycosides，TG)对NAFLD大鼠脂质代谢紊乱的影响及其改善NAFLD的可能机制。
　　方法:1.NAFLD大鼠模型的建立及鉴定:雄性SD大鼠20只，分为低脂低糖组和高脂组，分别予以低脂低糖饲料（TP26322）和高脂饲料(TP26301)喂养12W。取肝脏做石蜡切片HE染色及冰冻切片油红O染色观察肝脏脂质沉积情况。2.雷公藤多苷对NAFLD大鼠脂代谢影响的体内实验:雄性SD大鼠60只，随机均分为对照组(CTR)、非酒精性脂肪肝组(NAFLD)、雷公藤多苷低剂量组(TG-L)、雷公藤多苷高剂量组(TG-H)、辛伐他汀组(SIMVA)。CTR组予以低脂低糖饲料（TP26322），其余4组予以高脂饲料(TP26301)，持续12周以构建NAFLD模型。实验第13周开始每天以低剂量雷公藤多苷(1mg/kg/d)、高剂量雷公藤多苷(6mg/kg/d)和辛伐他汀(4mg/kg/d)分别对TG-L组、TG-H组及SIMVA组灌胃1次，CTR组及NAFLD组给予等体积的生理盐水灌胃。灌胃4W后所有大鼠称重，1％戊巴比妥钠麻醉取材:(1）取血标本用于血糖(GLU)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)检测以及放免法测定胰岛素(Fins)以计算大鼠胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);(2)取肝组织标本，称肝湿重计算肝指数;石蜡切片HE染色及冰冻切片油红O染色观察肝脂质沉积情况;肝组织匀浆做TC、TG含量测定;以及肝组织蛋白提取蛋白免疫印迹(Western Blot)法分别检测肝内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)相关信号分子P-PERK、PERK、IRE1、GRP78、ATF6、SCAP、SREBP-1及SREBP-2，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)相关信号分子INsR、IRS-1、AKT及P-AKTSer73以及炎症因子TNF-α和IL-6的蛋白相对表达水平。
　　结果:1.造模结果:低脂低糖组大鼠肝脏外观颜色鲜红，质地细腻，而高脂组大鼠肝脏色黄白，质地油腻;HE染色显示低脂低糖组肝小叶结构清晰，而高脂组肝小叶轮廓大致消失，肝细胞呈弥漫性空泡样脂肪变性;油红O染色显示，低脂低糖组肝几无红染脂质颗粒，高脂组肝含大量的红染脂质颗粒，提示大鼠NAFLD模型制造成功。2.雷公藤多苷对NAFLD大鼠脂代谢的影响:(1)对体重增长的影响:各干预组大鼠体重增长值均较NAFLD组降低，尤以TG-H组体重下降最显著（P＜0.05）。(2)对血脂的影响:与CTR组相比，NAFLD组大鼠TC、TG及LDL水平升高，HDL水平降低(P＜0.05);与NAFLD组相比，TG-H组及SIMVA组大鼠血清TC均较NAFLD组有所下降(P＜0.05);而TG-L组、TG-H组大鼠血清TG较NAFLD组差异无统计学意义(P＞0.05);TG-H与SIMVA组血清LDL均较NAFLD组降低(P＜0.05);NAFLD组与TG-L组、TG-H组及SIMVA组大鼠的血清HDL组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。(3)对肝指数的影响:与CTR组相比，其余各组大鼠肝指数均增加(P＜0.05);与NAFLD组相比，TG-H组和SIMVA组肝指数均降低(P＜0.05)。(4)对肝功的影响:与CTR组相比，NAFLD组血清ALT、AST增高（P＜0.05）;与NAFLD组相比，TG-H组血清ALT及AST降低（P＜0.05）。(5)对肝脂代谢的影响:与CTR组相比，NAFLD组大鼠肝组织TC、TG水平增高;与NAFLD组相比，TG-H组大鼠的TC、TG均降低(P＜0.05);CTR组肝颜色鲜红，质地细腻，而NAFLD组肝色偏黄白，质地油腻，TG-L组、TG-H组和SIMVA组肝外观较NAFLD组均有不同程度改善;肝组织石蜡切片HE染色显示CTR组肝小叶结构清晰，而NAFLD组肝小叶轮廓大致消失，肝细胞呈弥漫性空泡样脂肪变性，TG-L组、TG-H组及SIMVA组肝组织空泡样脂肪变性程度较NAFLD组均有不同程度减轻;肝组织冰冻切片油红O染色显示，CTR组肝几无红染脂质颗粒，NAFLD组肝含大量的红染脂质颗粒，TG-L组、TG-H组以及SIMVA组肝红染颗粒含量均较NAFLD组有不同程度减少。3.雷公藤多苷对NAFLD大鼠肝ERS、IR及炎症的影响:(1)对胰岛素抵抗指数的影响:与CTR组相比，NAFLD组GLU、Fins及HOMA-IR值均增高(P＜0.05);与NAFLD组相比，TG-H组及SIMVA组GLU、Fins和HOMA-IR值均降低（P＜0.05）(2)对ERS、IR和炎症相关标志性信号分子蛋白相对表达量的影响:Western blot结果显示，NAFLD组未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)相关信号分子P-PERK/PERK、IRE1、GRP78和ATF6，固醇调节级联反应相关信号分子SCAP、SREBP-1及SREBP-2蛋白相对表达水平均高于CTR组(P＜0.05)，各干预组UPR相关信号分子P-PERK/PERK、IRE1、GRP78、ATF6及固醇调节级联反应相关信号分子SCAP、SREBP-1、SREBP-2蛋白表达水平均较NAFLD组有不同程度的降低，尤以TG-H及SIMVA降低显著(P＜0.05);NAFLD组胰岛素PI3K/AKT信号通路中相关信号分子INsR、IRS-1、P-AKTSer473/AKT的表达水平均低于CTR组（P＜0.05），TG-H组INsR、IRS-1、P-AKTSer473/AKT的表达水平均高于NAFLD组(P＜0.05);NAFLD组炎症因子TNF-α和IL-6蛋白表达水平均高于CTR组(P＜0.05)，TG-H组及SIMVA组TNF-α及IL-6蛋白表达水平均较NAFLD组降低(P＜0.05)。
　　结论:1.雷公藤多苷具有改善非酒精性脂肪肝大鼠脂代谢紊乱的作用。2.肝脏UPR及固醇调节级联反应的异常激活所致的内质网应激、胰岛素PI3K/AKT通路的抑制引起的胰岛素抵抗及炎症因子TNF-α及IL-6的高表达是导致非酒精性脂肪肝发生发展的重要机制。3.雷公藤多苷减轻非酒精性脂肪肝大鼠脂代谢紊乱的作用机制可能与其改善非酒精性脂肪肝大鼠肝脏内质网应激、胰岛素抵抗及炎症反应有关。