背景和目的：　　骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤之一。病理性骨折是骨肉瘤的主要并发症之一。PI3K突变导致PI3K/AKT/mTOR过度活化，这涉及肿瘤起始和进展，包括增殖、迁移、侵袭。相反，抑制PI3K/AKT/mTOR通路相关基因可抑制肿瘤发生和上述表型。在骨肉瘤中，PI3K/AKT/mTOR 信号失调可能导致疾病进展和骨溶解。最近在临床试验中，由于逃逸机制等，PI3K/AKT/mTOR 通路的单靶点抑制剂变得弱效，甚至无效，引导双靶点PI3K/mTOR抑制剂的发展。先前报道A005是有前途的抗肿瘤药物。由于骨肉瘤相关骨溶解的分子机制尚不清楚，且在国内外相同领域， PI3K/mTOR抑制剂对骨肉瘤相关骨溶解的作用及机制尚无文献报道，因此，在本研究中，我们旨在探讨特异性双靶点 PI3K-mTOR 抑制剂 A005 对骨肉瘤相关骨溶解的作用及机制，从而为PI3K/mTOR抑制剂治疗骨肉瘤骨溶解疾病提供相关理论依据。　　方法：　　实验方法主要分为三部分，第一部分从临床切入，IHC分析PI3K、AKT、mTOR基因在人骨肉瘤表达量。第二部分首先应用增殖实验、划痕实验、侵袭实验、流式实验、PCR、WB分别探索A005对骨肉瘤SaOS-2细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡的影响；其次应用增殖实验、分化实验、骨吸收实验、PCR、WB分别探A005对破骨细胞的分化、骨吸收功能、破骨相关基因表达的影响；再者应用增殖实验、ALP染色、茜素红染色、PCR分别探索A005对成骨细胞的分化、矿化、成骨分化相关基因表达的影响。第三部分应用裸鼠骨肉瘤骨破坏模型探索A005对裸鼠骨肉瘤骨溶解的保护作用。统计学方法：数值表示为三次或更多次实验的平均值±标准偏差；卡方检验用于分析人肉瘤组织所有组中的基因表达水平；通过t-检验评估两组间差异；使用SPSS v.13.0软件进行分析，P值小于0.05，差异被认为是显著的。　　结果：　　在本研究中，我们发现PI3K/AKT/mTOR关键基因在人骨肉瘤组织中表达上调。在骨肉瘤 SaOS-2 细胞中， A005 抑制增殖、迁移、侵袭、抗凋亡基因的表达、PI3K/AKT/mTOR 通路相关基因及蛋白的表达，相反，促进了促凋亡基因的表达及诱导SaOS-2细胞凋亡。在破骨细胞中，A005抑制分化、骨吸收功能、破骨相关特异性基因、PI3K/AKT/mTOR及NF-κB相关通路蛋白的表达。在成骨细胞中， A005（本实验使用的药物浓度）对分化、矿化功能、成骨分化相关基因没有明显的影响。此外，体内实验证明A005抑制肿瘤生长及骨肉瘤导致的骨溶解。　　结论:　　PI3K/mTOR是治疗骨肉瘤骨溶解的潜在靶点；A005通过抑制PI3K/AKT/mTOR及 NF-κ B通路，从而抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，促进骨肉瘤细胞凋亡，抑制破骨细胞分化和骨吸收，体内抑制了骨肉瘤骨溶解；A005具有治疗骨肉瘤骨溶解的潜力。