硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯米松水雾剂的研究

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本文选择了以水为介质的水雾剂(Aqueous aerosol,AA)为研究课题,进行了系统的研究;同时为解决气雾剂中禁用氯氟烷烃类化合物(氟利昂,CFC)的问题,提供了新的思路。 采用普通定量雾化器和超声波雾化器雾化以水为介质的溶液。选择了水溶性药物硫酸沙丁胺醇(SBT)和盐酸左氧氟沙星(LOF)、水不溶性药物丙酸倍氯米松(BDP)为模型,采用水直接溶解、微乳技术或乙醇溶解的方法制成了水雾剂,进行了大鼠经鼻、Beagle犬经口的吸入试验,并与市售的气雾剂、粉雾剂进行了比较。 建立了HPLC荧光检测法测定大鼠肺中SBT、LOF药物量,方法简单快速、定量限分别为0.1μg/ml和0.05μg/ml;建立LC-MS/MS法测定大鼠血浆及Beagle犬血浆中SBT浓度,以特布他林为内标,方法专属性强、灵敏度高,定量限分别为0.10ng/ml和0.05ng/ml;建立了LC-MS/MS方法检测Beagle犬血浆中BDP的活性代谢产物17-BMP的浓度,采用BDP为对照,解决了BDP在体内浓度低无法检测的困难,定量限为0.1ng/ml,为水雾剂的Beagle犬体内药动学研究提供了手段。 设计并制造了大鼠经鼻、Beagle犬经口吸入的动物给药装置,利用了储雾罐原理的动物经鼻给药装置,动物经口吸入粉雾剂的给药装置尚未见报道。本研究自制了超声波雾化器供使用。 采用飞行时间气动学微粒粒径测定法(TOF法)和多级液体撞击取样器法(MLI法)分别测定了超声波雾化药物溶液的雾粒约为10μm,二种方法的测定结果基本一致。采用激光衍射气雾粒度测定法(LD法)测定了普通定量雾化器雾化水雾剂的雾粒约为50μm,其中有部分小于10μm的微粒;使用TOF法也证明了普通定量雾化器的雾粒中有一部分小于20μm的微粒。 大鼠经鼻吸入SBT气雾剂和LOF超声波雾化剂肺部药物量符合Weibull分布模式,在实验条件下,药物量随时间变化的方程式分别为: LnLn[100/(100-Mlung)]=1.622Lnt-5.525 和 LnLn[100/(100-Mlung]=-4.531+1.146Lnt 大鼠经鼻吸入SBT气雾剂的药动学参数分别为:T5min为33.38ng/ml,Tmax为0.25h,Cmax为302.7 ng/ml,t1/2为3.97h;Beagle犬经口吸入SBT气雾剂的药动学参数分别为:T5min为0.175ng/ml,Tmax为2h,Cmax为0.98ng/ml,t1/2为3.56h;结果提示,经鼻吸入达峰时间较快。
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