论文部分内容阅读
目的: 随着2000年代初美国食品药品监督管理局正式批准一系列表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)上市并应用于癌症治疗后,至今世界各地及我国都不断涌现新型靶向药物。目前临床上应用之EGFRIs包含两类:①酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine KinaseInhibitors,TKIs):吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼、凡德他尼、拉帕替尼等。②单株抗体(Monoclonal Antibodies):西妥昔单抗、帕尼单抗等。EGFRIs为众多癌症患者带来希望,但此类药物所致的皮肤毒性不但影响病人的外观、生活质量、心理状况以及对药物的依从性等,甚至影响EGFRIs的疗程。 虽然不少研究结果显示皮疹越严重或许提示治疗获益越多,但不是所有研究皆呈正向关系。故皮疹只可作为疗效预测的参考,绝不可过度解读为判断疗效的指标。因为皮疹的发生是多因素的,癌症种类、患者年龄、EGFRIs使用剂量、EGFRIs的类型、是否与化疗联用、潜在基因变异以及阳光照射情况等都可以影响皮肤毒性的变化。而且,某些2度皮疹是1度皮疹的演变发展,未必与EGFRIs的疗效相关。更重要的是,服用EGFRIs后没有再出现皮疹的患者仍然有效。临床上,越高级别的皮疹更容易引发减药或停药风险,亦不可能因为没有皮疹就断言药物无效以而撤药。 中医药治疗EGFRIs所致的皮肤毒性,就是期望提高病人对靶向药物的耐受性,提升生活质量,并同时联合西药治疗癌症,创造更好的综合疗效,故其相关研究实须获得重视。 本课题透过文献搜索、Meta分析及临床观察,重点探讨中医治疗EGFRIs所致皮肤毒性的现况、思路、疗效、优势及安全性。 方法: 本研究主要分为两部分:①Meta分析、②临床观察。 ①Meta分析:根据检索策略、纳入及排除标准于数据库内搜索期刊,并逐一阅读标题、摘要和全文。重点搜索药物包括:吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、凡德他尼、西妥昔单抗、拉帕替尼、帕尼单抗及埃克替尼。干预或观察组包括口服或外用的中西药物及护理措施;对照组为空白对照、安慰剂对照、阳性药物对照、基本支持治疗对照以及支持治疗加安慰剂对照等。数据库包括:中文文献检索范围—①中国知网(CNKI)内的中国期刊全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库以及中国博士学位全文数据库②台湾期刊论文索引系统;英文文献检索范围—①AMED②CINAHL PLUS③Cochrane Library④EMBASE⑤MEDLINE。最终共纳入57篇随机对照试验文献,并进行偏倚风险评估及统计学分析。偏倚风险评估根据《Cochrane干预措施系统评价手册》中文翻译版(2014年12月1日)中的偏倚风险评估工具及评估指引,分为“低偏倚风险”、“高偏倚风险”及“偏倚风险未知”,评估工具包括:①随机序列的产生;②分配方案隐藏;③对参与者和实施者用盲法;④对结局评价者用盲法;⑤结局数据不完整;⑥选择性发表;⑦其他偏倚。纳入文献被分为预防及治疗两类,再按干预措施及各评估标准分组,并采用Cochrane协作网提供的Review Manager5.3软件进行定量分析。主要测量指标包括:总皮肤毒性发生率、2级或以上皮肤毒性发生率及治疗皮肤毒性有效率。重点探讨的皮肤毒性分3方面:皮疹、皮肤瘙痒以及皮肤干燥。次要测量指标包括:肿瘤的近期疗效(RECIST、WHO标准)、生活质量(DLQI、Skindex-16等)、皮肤毒性所致EGFRIs疗程脱落数目、皮肤毒性病程及首发时间以及不良反应。 ②临床观察:此研究分为3部分,“中医治疗EGFRIs所致的皮肤毒性观察研究”、“皮肤毒性记录日志可行性研究”于2014年4月至2016年3月在广州中医药大学第一附属医院周岱翰教授门诊及香港邓肇坚医院中医部进行。根据中西医诊断标准、纳入标准及排除标准,共纳入23例Ⅲ-Ⅳ期EGFR基因突变的肺腺癌患者,所有患者皆服用EGFRIs并出现皮疹。19例于广州就诊的病例由教授处方,4例于香港就诊者由本人处方,观察1.5-2月,从而分析中药干预EGFRIs所致皮肤毒性的疗效及其安全性。同时,患者自愿填写病人日志,用作分析患者能否通过日志有效反映皮疹情况、生活质量及主观证状之变化。主要测量指标包括:2007年我国制定的EGFR抑制剂皮损程度分级、癌症支持治疗多国协会皮肤毒性小组(MASCC Skin Toxicity Group)EGFRI皮肤科不良事件量表、英国卡迪夫城大学医学院皮肤学部撰写的“皮肤病生活质量指标问卷”(DLQI)。次要测量指标包括:ECOG、KPS、每日平均外出日晒小时、防晒及润膏乳液使用情况及其他影响因素(食物、药物等)记录,并进行安全性指标分析。自拟疗效判定乃根据2006年美国EGFRIs相关皮肤毒性研讨会共识所制定的疗效评价标准作为参考。“周岱翰教授治疗EGFRIs皮肤毒性用药规律研究”回顾性收集自2013年1月至2016年3月期间在广州中医药大学第一附属医院周岱翰教授门诊接受治疗的患者病历11份,所有患者皆确诊为肺腺癌并首次来诊者。病历将与上述19例在广州纳入的病例处方比对,分析周岱翰教授的中药配伍规律。 结果: ①Meta分析结果显示:一.在预防方面,口服抗生素对总皮疹或2级或以上皮疹无影响,口服抗生素配合外用类固醇虽能改善皮疹及皮肤瘙痒的严重程度但不能减少它们的发生,对皮肤干燥则没有明显作用;口服中药不但能有效减少EGFRIs所致皮疹的发生,亦可减轻皮疹的严重程度,但对皮肤干燥发生率无影响。中药外用结合护理措施能有效减少EGFRIs所致的总皮疹发生率及严重程度;并较单一护理能有效延迟皮疹首发时间及缩短皮疹的病程。现时对皮肤瘙痒及皮肤干燥等相关皮肤毒性的研究有限,故未能作出详细分析。二.在治疗方面,不论是单一使用中医综合方法,还是中药配合西药,均分别较空白对照或单一使用西药更能有效治疗EGFRIs所致皮肤毒性,提示中医药是综合治疗皮肤毒性方案中不可或缺的一部分。三.在安全性分析方面,不论中医药、西药及护理措施均未发现严重不良反应,初步认为能在临床上安全使用,且有部分研究显示干预措施不会影响EGFRIs的近期疗效。四.有少量研究报导了因严重皮疹需要停止或暂停EGFRIs治疗的发生率,观察组较对照组为低,提示干预措施发挥了其临床的重要性。五.在生活质量评价方面,中药治疗组较西药治疗组能更有效改善患者的生活质量。 ②临床观察结果显示:一.观察期内中药治疗有助减轻EGFRIs所致的皮肤毒性,1.5-2月后皮疹之有效控制率为95.6%,治疗前后之皮疹分级在统计学上有明显差别(P=0.0210<0.05),中重度皮疹有减缓至轻度之趋势(P=0.0058<0.05)。二.MASCC量表比2007年我国制定的EGFR抑制剂皮损程度分级更能细致反映患者情况,该量表加入了对患者生活质量的评估,又参考了许多日常生活活动及患者结局报告等研究的信息,使之能从心理及生理方面全面评估皮肤毒性对患者的影响。而且,在皮疹评估上摒弃过往NCI-CTCAE以不合理百分比评估皮疹范围的弊端,具临床优势。三.皮肤毒性记录日志联合DLQI有助分析患者皮疹、瘙痒及干燥情况,当中DLQI虽然涵盖六大方面,仍能保持简单易明,并有官方中文版,方便推广。同时,图象化MASCC量表确能让患者简单理解并选取代表自己的皮疹程度,更能成为日常自我监察皮肤毒性反应的工具,这正是“患者自我报告结局估量”的核心概念。四.周岱翰教授主张EGFRIs所致皮肤毒性之总体病机以“肺热血瘀”最为根本重要,因为肺合皮毛、肺居于上焦,故肺为EGFRIs所致皮疹的主要病位,肺热则头部以及躯干上部的皮肤易发丘疹、皮肤干燥,血热生风则皮肤脱屑瘙痒,血热血瘀更可出现红斑或脓疱。周教授在临床上将肺癌的“肺郁痰瘀、脾虚痰湿、阴虚痰热、气阴两虚”等基本病机与皮肤毒性“肺热血瘀”的病机结合,以达至辨病、辨证、辨症一体,临床施治,效果具临床优势。五.中药干预未出现不良反应报告,提示安全可靠。 结论: 中医药是综合治疗皮肤毒性方案中不可或缺的一部分,初步认为中医药在部分情况下对皮肤毒性的发生率、严重程度、患者生活质量、EGFRIs的耐受性有正面作用,临床使用安全,亦不影响EGFRIs疗效。以Meta分析所纳入的随机对照试验,综合文献综述及临床研究等内容作为出发点,我国是有条件让专家去制定一个中医药治疗EGFRIs所致皮肤毒性的共识方案。 中医学认为EGFRIs所致的皮肤毒性应归为“药毒”范畴,即药物之偏性致毒,而“疮疡”及“粉刺”之病因病机则可作参考,但又不能完全等同。皮肤毒性属阳,涉及气分血分,肺合皮毛,病位以肺脏为主,可兼夹内虚,需辨明虚实。周岱翰教授提出EGFRIs所致皮肤毒性的根本在“肺热血瘀”,临床观察提示,在辨肺腺癌固有之病机基础上融合皮疹“肺热血瘀”之病机以贯彻辨病、辨证、辨症结合施治,能有效控制皮肤毒性,对中医临床极具重要意义。同时,皮肤临床护理该重视生活质量评估以及病人日志之应用。