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研究背景:流行性感冒是一种全球性的呼吸道传染病,是引起人类呼吸道疾病和死亡的主要原因之一,流感病毒不断变异重配为新的亚型,常在人群中引起大范围的传播和流行。除了与病毒自身变异有关,流感的流行还受到宿主遗传、环境及社会等多因素的综合影响,宿主遗传背景的不同对流感致病性有很大影响,单核苷酸多态性是目前探究传染性疾病遗传性状及致病机制的重要方法。研究表明,很多疾病往往不是由某个单一的基因或者环境因素决定的,单因素有时在疾病的发生发展中作用很小,往往存在基因间的交互作用影响疾病的进展及预后。研究目的:通过分析我国近几年来的流感流行趋势,从分子水平探讨宿主遗传易感性与流感致病性的关系,并进一步探讨基因间的交互作用对流感致病性的影响,为流感防控工作提供详实可靠的信息依据,为流感病毒致病机制的研究提供重要的理论支持,最终为流感的早期预防、患病风险评估及降低流感发病率死亡率提供个体化治疗新思路。研究方法:1、实验研究:采用病例对照的研究方法,收集江苏省疾病预防控制中心2015-2017年流感监测哨点医院的流感样病例的咽拭子和血液,对流感阳性病例采用荧光探针-实时定量PCR法进行病毒分型,利用巢式PCR及基因测序等技术对流感易感基因多态性位点进行分型检测。2、统计分析与遗传关联研究:采用Windows Excel 2007和SPSS20.0录入并分析国家流感中心2010-2017年的流感监测数据,采用双侧χ~2检验和Fisher精确检验、独立样本T检验、单因素和多因素logistic回归来分析研究对象的人口学特征及与流感发病风险的关联,采用拟合优度χ~2检验计算对照组的基因型分布是否符合哈迪温伯格平衡检验,运用Haploview(Ver3.2)软件进行连锁不平衡分析,联合应用多因素logistic回归和多因子降维法分析基因间的交互作用。研究结果:1、2010-2017年全国流感流行优势毒株在甲型H1N1,季节性H3N2和B型流感之间不断交替变换。本课题共纳入研究对象201例,其中流感阳性病例83例,流感阴性病例118例。流感易感基因分型成功率91.36%。2、基因多态性与流感及其亚型的关联:LGALS1基因rs4820294(G/A)位点变异可能与流感的发生呈正相关,与GG基因型相比,AG基因型未提高流感的发病风险(P>0.05,OR(95%CI)=0.63(0.12,3.25)),AA基因型感染流感的风险提高了1.31倍(P<0.05,OR(95%CI)=2.31(1.27,4.21)),该位点变异也可能与B型流感感染相关(χ2=9.709,P<0.05)。LGALS1基因rs2899292(A/G)位点变异可能与流感的发生相关,与野生型AA基因型相比,GG基因型感染流感的风险提高了3.20倍(P<0.05,OR(95%CI)=4.20(1.42,12.28)),并且该位点变异可能与甲型H1N1流感感染相关(χ2=9.995,P<0.05)。CPT2基因rs1799821(A/G)的位点变异可能会提高流感的患病风险,与野生型AA基因型相比,GG基因型患者感染流感的风险提高了13.81倍(P<0.05,OR(95%CI)=14.81(3.53,62.08)),并且该位点变异可能与季节性H3N2流感亚型感染相关(χ2=13.570,P<0.05)。TLR3基因rs5743313(C/T)的位点变异可能与流感的发生有关,突变杂合CT基因型与野生CC基因型相比,患者感染流感的风险提高了3.13倍(P<0.05,OR(95%CI)=4.13(1.62,10.56)),该位点变异也与B型流感感染相关(χ2=13.254,P<0.05)。此外研究发现CPT2基因rs2229291位点变异可能与季节性H3N2流感(χ2=4.990,P<0.05)和B型流感(χ2=6.437,P<0.05)患病风险有关联。3、基因多态性与流感重症感染的关联:TMPRSS2基因rs383510位点(χ2=9.706,P<0.05)、ST3GAL1基因rs1048479位点(χ2=10.743,P<0.05)和TLR3基因rs5743313位点(χ2=13.386,P<0.05)变异可能与流感感染的严重程度相关。4、基因多态性及其交互作用与流感的关联:LGALS1基因的rs2899292位点与rs4820294位点二阶交互作用模型(交叉验证一致性5/10,样本训练平衡准确度0.653,样本检验平衡准确度0.5411)与CD55基因的rs2564978位点,C1QBP基因的rs3786054位点和CPT2基因的rs1799821位点联合作用的三阶交互作用模型(检验样本准确度0.7115,样本训练平衡准确度0.5097,交叉验证一致性4/10)可能会影响流感的患病风险,两个模型均有统计学意义(P<0.001)。研究结论:1、LGALS1基因rs4820294位点和rs2899292位点、CPT2基因rs1799821和TLR3基因rs5743313位点变异可能与流感感染相关。2、LGALS1基因rs2899292位点变异可能与甲型H1N1流感感染相关;CPT2基因rs2229291和rs1799821位点变异可能与季节性H3N2流感感染相关;LGALS1基因rs4820294位点、CPT2基因rs2229291位点和TLR3基因rs5743313位点变异可能与B型流感感染相关。3、TMPRSS2基因rs383510位点、ST3GAL1基因rs1048479位点和TLR3基因rs5743313位点变异可能与流感感染严重程度相关。4、LGALS1基因rs4820294与rs2899292位点间的二阶交互作用、CD55基因rs2564978,C1QBP基因rs3786054和CPT2基因rs1799821的三阶交互作用可能会影响流感患病风险,但仍需在多中心大样本的汉族人群中反复验证,并补充细胞或动物实验,从而更好的解释其生物学功能。