天然免疫系统是宿主用来抵抗微生物、毒素、过敏原及损伤信号的一种防御系统,主要通过辨别“自我”-“非我”来实现。在天然免疫系统作用模式的分子水平上,模式识别受体(PRR)作为天然免疫受体最先接触上述这些危险信号,并可通过诱导各种炎性细胞因子,趋化因子和干扰素来启动一系列宿主防御体系。双链DNA(dsDNA)主要作为许多生物体中的遗传密码而存在,因而对宿主和许多入侵的微生物都至关重要,也正因如此,dsDNA的暴露通常指向危险信号。但由于dsDNA结构复杂度低且在环境中几乎无所不在,生物体便进化出了对自身dsDNA的区室化,典型的有真核生物中的细胞核和线粒体,以规避这“自我”的成分被宿主自身的免疫监察锁定为“非我”。胞质内的dsDNA可以被多个蛋白识别,但多细胞生物中最主要的可以识别dsDNA的PRR当属“环状鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合成酶”(cGAS,又名MB21D1)。cGAS在识别dsDNA后催化生成“环状鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸”(cGAMP),后者则激活STING-TBK1-IRF3通路而诱导干扰素的表达(STING:“干扰素基因诱导因子”,又名STING1,TMEM173,MITA,MPYS或ERIS;TBK1:“TANK结合激酶1”;IRF3:“干扰素调节因子3”)。STING本身还能在被cGAMP激活后诱导自噬,但该过程不依赖于其诱导干扰素的能力。Toll样受体(TLR)是一类单次跨膜的天然免疫受体分子,它们分别识别来自微生物及真核生物本身存在的各种分子。其中,核酸识别型TLR定位于内体溶酶体,而它们从内质网转位到高尔基体再到内体溶酶体的过程需要有UNC93B1——一个内质网上的多次跨膜蛋白。此外,UNC93B1的敲除或H412R突变均会导致核酸识别型TLR的信号转导被彻底破坏,相关TLR的蛋白表达也会受影响,但这其中的机制仍属未知。自噬是高度有序、受调节的自我细胞成分被降解和再循环的过程,以此在饥饿以及其他不适条件下维持机体大分子的合成和能量稳态。它涉及许多细胞过程,如防止受损细胞器以及不易被降解或易聚集型蛋白质的积累、清除细胞内如病原体的侵入性威胁、调节特定信号蛋白的活性——包括那些参与天然免疫反应的蛋白质,等等。在本研究中,我们的目标是研究cGAS-STING通路识别胞质内dsDNA的过程是否、以及如何受UNC93B1调控的。我们发现,与TLR配体处理下的被削减的效应相反,UNC93B1表达的减弱增强了识别胞质内dsDNA后引发的天然免疫反应。进而,我们发现UNC93B1缺失对先天免疫反应的增强作用依赖于STING,而不是cGAS-STING-TBK1信号通路中的其他部分。在机制上,我们发现UNC93B1与STING的相互作用在静息状态下发生在内质网膜上,而在dsDNA刺激后期发生在溶酶体上。不过研究显示UNC93B1不是影响了STING转出内质网的过程,而是影响了STING的蛋白质表达水平,从而影响它转导的信号反应强度。进一步研究显示UNC93B1通过自噬影响了STING的溶酶体途径的降解。有意思的是,UNC93B1第412位的组氨酸像在核酸识别型TLR中那样也被发现是其对STING的作用中很重要的,更显出了UNC93B1具体生理功能是什么的这个问题。总而言之,我们表明了UNC93B1通过控制STING蛋白通过自噬的周转从而负调节cGAS-STING通路对胞质内DNA引起的天然免疫应答。迄今为止,关于UNC93B1的研究都只局限在核酸识别型TLR的通路,而没有其在天然免疫中其他通路的研究。我们的研究为阐明UNC93B1的生理功能提供了更多的信息,并对其在自噬、通过内体溶酶体的降解途径、囊泡运输或天然免疫信号转导等其他细胞过程中可能也发挥作用具有启示意义。此外,考虑到STING在抵抗入侵病原体和自身免疫性疾病中的重要作用,UNC93B1对STING信号通路的下调也对控制其介导的庞大的信号应答网络来说至关重要。