近年来频繁发生的中药不良反应事件,不仅引起人们对中药安全性的担忧,同时也为中医药事业可持续发展蒙上了一层阴影。大黄为四大最常用的中药之一,广泛应用于治疗黄疸型肝炎、慢性肾功能衰竭、积滞便秘、急性胰腺炎等疾患。然而,由于大黄含有大黄素等蒽醌类“毒性成分”,被认为有肝肾毒性和致癌性危险,同时含蒽醌类成分的补肝肾中成药何首乌片也偶见肝损害报道。为此,本论文在国家“十五”科技攻关重点项目——《大黄不良反应与其复方制剂安全性评价的示范研究》(编号NO.2004BA721A14)的框架之下,采用CCL4急慢性肝损伤实验动物模型考察大黄及其炮制品、复方制剂的安全性,为临床大黄合理制用提供参考依据。通过观测生大黄总提物给CCL4所致急性肝损伤小鼠所产生的毒性反应和死亡情况,考察生大黄总提物用于治疗肝脏疾病时的安全系数。结果显示:生大黄总提物以最大给药量为80g(生药)/kg于CCl4急性肝损伤小鼠ig给药,剂量相当于临床常用剂量(10g/60kg)的480倍,相当于药典最大用量(30g/60kg)的160倍,给药后连续观察7天。小鼠未出现死亡等明显的毒性反应。同时结果表明:大黄可显著降低CCl4急性肝损伤小鼠血清ALT的含量(P<0.01),对CCl4损伤所致的急性肝脏病理组织学变化有明显改善,提示大黄对CCl4所引起的急性肝损伤有一定的保护作用。通过观测生大黄、熟大黄及大黄蟅虫丸于CCl4慢性肝损伤大鼠重复ig给药3个月、恢复1个月后可能产生的毒性反应,考察大黄用于治疗慢性肝损伤疾病时的安全性,为临床用药提供参考。结果显示:生大黄总提取物产生毒性反应的最小剂量为20g(生药)·kg-1·d-1(相当于药典最大用量的40倍),熟大黄总提物产生毒性反应的最小剂量为40g(生药)·kg-1·d-1(相当于药典最大用量的80倍),大黄蟅虫丸产生毒性反应的最小剂量为44g(生药)·kg-1·d-1(相当于药典最大用量的220倍)。肾脏和肝脏为其可能的毒性靶器官,同时肾脏损害是可逆的。研究结果表明,正常情况下使用大黄是安全的,但长期、大剂量使用会出现毒性反应,即大黄的毒性是客观存在的;大黄经过炮制与配伍后,能起到减毒增效的作用,进一步验证了中医药炮制/配伍减毒的科学性与客观性。同时,与课题组所研究的大黄对正常动物的毒性反应进行对比分析,结果表明:与正常动物比较,肝损伤动物对大黄的耐受性更大,提示大黄辨证减毒客观存在,大黄保肝药效与毒性具有“双重”作用,进一步证实了辨证(病)论治、趋利避害是中医药减毒的重要途径,也印证了清代名医张锡纯“大黄之力虽猛,然有病则病当之,恒有多用不妨者”之论断。炮制减毒、配伍减毒、辨证减毒是中医药的特色及巨大优势,研究结果为科学维护中药安全性的巨大优势和良好声誉提供了支持依据,该研究模式对中药安全性评价示范研究具有一定的借鉴意义。