论文部分内容阅读
拉科酰胺是一种新型广谱抗癫痫药物,具有良好耐受性且药物相互作用低,其注射液剂型将填补国内治疗癫痫药物以口服为主、静脉注射剂型较少这一空白,具有很好的临床应用前景。本文主要研究了拉科酰胺的合成工艺,以丙烯酸甲酯为原料,参考文献方法合成3-甲氧基-2-溴丙酸甲酯及3-甲氧基-2-溴丙酸后,依次经过酰胺化、氨化、拆分消旋、乙酰化得到拉科酰胺。研究的主要内容有以下几个方面：(1)重点研究了由3-甲氧基-2-溴丙酸经混合酸酐法合成N-苄基-3-甲氧基-2-溴丙酰胺的影响因素,优化了工艺条件；并对3-甲氧基-2-溴丙酸甲酯与苄胺缩合,直接酰胺化合成N-苄基-3-甲氧基-2-溴丙酰胺的方法进行探索性研究；(2)对2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺进行全新的拆分方法研究,并简单高效地得到了R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺；(3)对拆分母液中的富S异构体的(R/S)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺进行消旋研究；(4)对R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺经乙酰化反应得到拉科酰胺进行研究。在混合酸酐法合成N-苄基-3-甲氧基-2-溴丙酰胺的研究中,通过杂质的分离、结构推测及确认探究反应机理,优化反应条件,解决了瞬间大量放热、温度难以控制的问题,减少了杂质的生成,提高了反应收率。其中杂质3-甲氧基-2-溴丙酸异丙酯尚未见任何文献报道。在3-甲氧基-2-溴丙酸甲酯直接酰胺化合成N-苄基-3-甲氧基-2-溴丙酰胺的研究中,通过分离、鉴定杂质,探索反应机理并优化反应条件,减少了杂质生成,简化了分离步骤,将收率由文献中的51.26%提高至85.8%,粗产物纯度可达95.94%(HPLC)。研究了全新的2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺拆分工艺,在同一拆分溶剂体系中一步拆分得到光学纯度较高的R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺-D-(+)-酒石酸盐,大幅度提高了单程拆分收率。该手性盐未见任何文献报道。采用热消旋方法对拆分母液中富S异构体的(R/S)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺进行消旋研究,以水为溶剂直接加热消旋,收率可达90.4%,产物基本消旋完全。消旋产物可继续拆分,循环利用,提高拆分总收率。在适当的酸、碱催化剂作用下,以R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺-草酸盐直接与乙酰化试剂反应得到拉科酰胺,解决了游离R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺性质不稳定易产生难除去杂质及精制时游离过程中发生副反应的现有技术难题。该合成工艺原料价格低廉,反应条件温和,操作简便,环境友好,反应收率高,具有较高的工业应用价值。