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第一部分高喜树碱类候选药物TOP0618对胰腺癌细胞体外放疗增敏作用研究研究目的:研究高喜树碱类候选药物TOP0618对胰腺癌PANC-1、MIA PaCa-2细胞株放疗增敏作用,并分析TOP0618联合放疗对细胞周期分布及凋亡的影响,初步探讨TOP0618放疗增敏可能的作用机制。研究方法:采用CellTiter-Blue法、克隆形成实验等测定TOP0618对PANC-1、MIA PaCa-2细胞的生长抑制作用,获得半数抑制浓度IC50,确定放疗增敏作用浓度;通过克隆形成实验研究TOP0618的放射增敏作用;采用流式细胞仪测试TOP0618对细胞周期、细胞凋亡的影响。结果:TOP0618能显著抑制人胰腺癌PANC-1、MIA PaCa-2细胞增殖,IC50分别为1.442μM和1.198μM;TOP0618能明显增加胰腺癌细胞对放射的敏感性,0.2μM浓度的TOP0618作用PANC-1、MIA PaCa-2细胞24h后联合照射的放疗增敏比（SER）分别为1.14和1.65;TOP0618作用12小时影响MIA PaCa-2细胞周期分布,导致G2/M期细胞比例升高;TOP0618联合14Gy射线照射引起MIA PaCa-2细胞凋亡增加。结论:TOP0618体外对人胰腺癌PANC-1、MIA PaCa-2细胞具有较强的放疗增敏作用,其机制可能与细胞周期重分布、诱导细胞凋亡有关。第二部分高喜树碱类候选药物TOP0618对胰腺癌细胞体内放疗增敏作用研究研究目的:通过建立人胰腺癌MIA Pa Ca-2细胞株裸鼠异位移植瘤模型,观察TOP0618联合放射治疗后的肿瘤变化,考察TOP0618体内放疗增敏效果,为将来应用于临床胰腺癌治疗提供实验依据。研究方法:将20只裸鼠建立人胰腺癌MIA Pa Ca-2细胞株裸鼠双侧腋部异位移植瘤模型,随机分组,每组5只,各给予生理盐水、TOP0618 12.5mg/Kg、TOP061825mg/Kg、阳性对照药伊立替康50mg/Kg腹腔注射,每3天1次。裸鼠右侧移植瘤给予照射处理,左侧移植瘤给予未照射处理,共分8个处理组:A:空白对照组（Control）、B:单纯放疗组、C:TOP0618低剂量组、D:TOP0618低剂量+放疗组、E:TOP0618高剂量组、F:TOP0618高剂量+放疗组、G:伊立替康组、H:伊立替康+放疗组。首次给药24小时后右侧瘤体局部单次照射剂量6Gy。每周2次称量裸鼠体重并测量计算各组移植瘤的体积,绘制移植瘤生长曲线,计算抑瘤率。照射后第21天取出移植瘤体,HE染色、Tunel染色观察移植瘤细胞形态变化、组织病理学改变及坏死凋亡情况。结果:TOP0618联合放疗后提高了MIA Pa Ca-2裸鼠移植瘤的抑瘤率,C、D、E、F组的抑瘤率分别为39.8%、58.8%、61.4%、80.7%,C组与D组及E组与F组抑瘤率差异有统计学意义（P<0.05）;离体肿瘤HE染色显示各处理组较对照组肿瘤细胞密度降低,联合放疗后坏死区域增多。Tunel染色显示TOP0618联合放疗后移植瘤瘤体内细胞凋亡增加。结论:TOP0618对胰腺癌MIA Pa Ca-2裸鼠移植瘤具有一定的放疗增敏作用,可能与促进肿瘤坏死,肿瘤细胞凋亡有关。TOP0618可能是有潜力的放疗增敏药,为将来联合放疗应用于临床提供依据。