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背景:胃癌是一种由基因和环境因素相互作用,在世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。化学药物治疗是胃癌综合治疗的重要组成部分,是当今治疗胃癌的重要手段之一。但是,在化疗过程中出现的多药耐药(multidrug resistance,MDR)是影响胃癌临床化疗效果的主要原因。多药耐药的产生与多药耐药基因和多药耐药蛋白表达的增多密切相关。研究表明,这些多药耐药因子多为三磷酸腺苷结合盒转运体超家族(ATP-binding cassetle transportes superfamily),即ABC超家族成员。ABCB1即是该家族中的一种多药耐药因子,亦称多药耐药基因1(MDR1),其主要功能是利用ATP水解产生的能量将与其结合的底物包括化学物质和药物等主动泵出细胞外,其表达产物P一糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是首先在肿瘤细胞中被发现,它即可以促使肿瘤细胞对抗癌药物产生多药耐药。研究发现,那些具有该基因某种突变体的个体表现出胃癌药物抗性的几率可能要比正常人增加。 事实上,基因突变不仅是药物耐药性产生的重要因素,同时也是直接导致肿瘤产生的主要原因。而基因突变的直接诱因是不同类型的DNA损伤,其中DNA双链分子的碱基错配是导致突变的主要DNA损伤类型之一。为了确保遗传物质的完整和稳定,细胞有防止基因突变的DNA错配修复(mismatch repair,MMR)系统。核酸外切酶1(exonuclease1,EXO1)是影响该系统的重要基因,EXO1基因的突变可导致MMR系统的功能缺陷进而成为诱发肿瘤的重要原因。 可见,ABCB1和EXO1都可能是对肿瘤的发生和发展产生一定影响的基因。但就作用效应来说,由于ABCB1基因的表达产物是影响肿瘤细胞对抗癌药物的耐药性,因此,该基因的作用应该更多表现在对肿瘤发展的影响上;而EXO1基因是通过修复DNA损伤以防止肿瘤发生,所以该基因的作用可能会更多地表现在对肿瘤发生的影响上。基于这样的推测,那么,对于已经罹患癌症的病人,ABCB1基因的作用效应可能会较EXO1基因更突出。事实是否如此?带着这一问题,我们从基因遗传变异(多态)的角度,进行了ABCB1与EXO1基因与胃癌关联性的比较研究。 材料与方法:用PCR-RFLP的方法,在270名健康个体和239名胃癌患者共509个体中,对ABCB1基因4个SNPs(rs1045642、rs1128503、rs2032582、rs2229109)和 EXO1基因5个SNPs(rs851797、rs1635498、rs1635517、rs1776148、rs1776177)多态进行检测,结果采用SPSS16.0、PHASE、HaploView4.2软件进行数据统计,进一步用Logistic模型在95%置信区间内进行风险度测算,分析各位点的多态性与胃癌发生的相关性。 结果:ABCB1基因的4个多态位点均表现与胃癌患病相关。rs1045642位点基因型CT,rs1128503位点等位基因C、基因型CT,rs2032582位点等位基因A、基因型AA,rs2229109位点等位基因G、基因型GG均提高胃癌患病的风险性(校正后P<0.05)。进一步的单倍型分析结果显示,上述4个多态位点(顺序为:rs1045642-rs1128503-rs2032582-rs2229109)共构建出16种单倍型,其中,H1(CATA)、H3(CACA)、H5(CGTA)、H7(CGCA)、H9(TATA)为主要单倍型,主单倍型H5(CGTA)携带者比其它单倍型个体患胃癌的风险性显著降低(P<0.05)。 EXO1基因,仅编码区的rs1635517位点表现与胃癌患病相关,其等位基因C、基因型CC提高胃癌患病的风险(校正后P<0.05);其余4个位点的基因型和等位基因频率在病例和正常对照样本中均无显著差异,未表现出与胃癌发生的相关性。单倍型分析显示,上述5个多态位点(顺序为:rs851797-rs1635498-rs1635517-rs1776148-rs1776177)共构建出29种单倍型,其中,H5(TAGAT)和H7(TAGGT)为主要单倍型,这两种单倍型的携带者比其他单倍型个体患胃癌的风险性低(P<0.05)。 结论:本研究结果提示,在胃癌的病情发展中,ABCB1基因遗传多态对胃癌的影响效应可能较EXO1基因要强,这可能与ABCB1基因可产生多药耐药性功能有关。