【摘 要】
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背景和目的弥漫型胶质瘤是最常见的颅内恶性神经上皮肿瘤,有高致残率、高复发性及生存预后较差等特点。传统治疗方案使患者的受益有限,且无成熟有效的靶向治疗方案,因而对于新的靶点的研究将有助于对胶质瘤的认识及新治疗方案的开发。突触和突触相关蛋白被发现在阿尔茨海默症、帕金森病各种神经退行性疾病以及胶质母细胞瘤、脑转移瘤等颅内肿瘤的发病过程中都扮演着重要的角色。然而,在Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤中,突触相关蛋白的表达及
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背景和目的弥漫型胶质瘤是最常见的颅内恶性神经上皮肿瘤,有高致残率、高复发性及生存预后较差等特点。传统治疗方案使患者的受益有限,且无成熟有效的靶向治疗方案,因而对于新的靶点的研究将有助于对胶质瘤的认识及新治疗方案的开发。突触和突触相关蛋白被发现在阿尔茨海默症、帕金森病各种神经退行性疾病以及胶质母细胞瘤、脑转移瘤等颅内肿瘤的发病过程中都扮演着重要的角色。然而,在Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤中,突触相关蛋白的表达及功能尚未得到较深入的研究。本文旨在探讨突触相关蛋白在Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤中的表达及预后意义,为胶质瘤的治疗提供新的思路。方法本研究整合了一个涵盖231种具有突触形成活性或者突触后膜构成的蛋白质的列表。利用GEO数据库中得到的Rembrandt和Henry Ford hospital队列的RNA序列数据和临床数据,本研究筛选出在Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤中相对于正常脑组织差异表达的突触相关蛋白基因。分析差异基因的功能后,本研究进一步通过蛋白互作网络中的模块研究功能筛选出了模块相关突触相关蛋白基因。借助TCGA和CGGA数据库提供的生存信息数据,本研究采用Lasso回归和多因素Cox回归筛选到与预后相关的核心突触相关蛋白基因。GISTIC数据库显示核心突触相关蛋白基因的基因突变和拷贝数改变情况。荧光定量PCR,蛋白质印迹法和HPA数据库得到的免疫组化结果将被用于验证核心突触相关蛋白基因在肿瘤和正常组织中的表达量。结果差异分析提示在Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤样本中,相较于正常脑组织总共有68个上调基因和44个下调基因。功能富集分析（GO及KEGG分析）提示差异表达的突触相关蛋白在Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤中主要与突触组织组成和谷氨酸受体相关通路相关。生存分析提示4种核心突触相关蛋白:GRIK2（OR=0.80,p=0.014）、GABRD（OR=0.79,p<0.001）、GRID2（OR=0.73,p<0.001）和ARC（OR=1.32,p<0.001）与Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤患者的预后相关。其中,GRID2、GRIK2以及ARC在Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤中是上调的,而GABRD在Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤中相对于正常样本是下调的。有趣的是,本研究发现有癫痫发作病史的Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤患者,其肿瘤样本中GABRD表达量相对于无癫痫病史的Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤患者样本上调。同时,本研究也构建了一个基于TCGA中这四个基因表达量的预后模型,检测后发现它具有较好的对Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤病人预后的预测能力。结论胶质瘤细胞与神经元形成突触这一现象的发现令人们对于胶质瘤进展机制又有了更新的认识。经过本研究的筛选,GRID2、GRIK2、GABRC以及ARC四种突触相关蛋白能够成为Ⅱ/Ⅲ级脑胶质瘤的生物标记物。本研究也提示突触相关蛋白可能与胶质瘤患者癫痫发作的发病机制有关。最后,本研究提出了一种基于突触相关蛋白表达构建的预后模型,这将更有助于临床治疗。
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