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研究背景:阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统原发性退行性疾病,以神经细胞内双股螺旋微丝构成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)和以淀粉样蛋白为核心的细胞外老年斑(senile plaques,SP)为主要病理特征。目前为止,AD的发病机理尚未阐明。现已证明部分早发家族性AD(EOFAD)呈孟德尔常染色体显性遗传模式,由淀粉样前体蛋白基因(amyloid precursor protein,APP)、早老素1基因(presenilin 1,PS1)和早老素2基因(presenilin 2,PS2)突变引起。普遍认为晚发型AD(LOAD)是多基因遗传病,由遗传因素和环境因素共同作用引起,并且在不同种族人群中的异质性(heterogeneous)较大。ApoEε4等位基因是目前较为公认的AD易感基因,但其仅能解析大约20%晚发型AD,提示了新的AD易感性基因有待发现。研究目的:确定在中国汉族人群中一些AD的易感性基因多态性的分布,探讨其与AD的关系,为更详尽的了解AD潜在的发病机制提供分子流行病学依据,并为AD的早期诊断和治疗提供更多的分子生物学指标。研究方法:采用病例-对照的研究方法,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测STH Q7R、IRP2 rs13180、CALHM1 rs2986017和GAB2 rs2373115与rs1385600的基因多态性在中国汉族人群中的分布,并探索其AD的关系。结果:1.STH Q7R基因多态性的分布和AD的相关性分析对照组均为Q/Q基因型,AD组中有一例Q/R基因型,其余均为Q/Q基因型。STH Q7R多态性在AD组和正常对照组中分布差异无统计学意义(P>0.05)。R等位基因的频率在中国汉族人群和日本人群中的比例较低,与非洲人群和高加索人群比较,差异有统计学意义(P<0.05)。2. IRP2 rs13180基因多态性的分布和AD的相关性分析1)AD组和对照组基因型及等位基因总体分布差异无统计学意义(χ~2值分别为2.464和2.17 ,P均>0.05);而将AD患者按痴呆程度分为轻度AD和中重度AD,中重度AD组(209例)携带T等位基因的基因型频率显著高于对照组(78.0% vs 69.8%,χ~2=4.106,P<0.05),logistic回归分析表明其中携带含T等位基因的基因型患者OR=1.62(95%可信区间=1.03～2.54)。2)中重度AD患者T/T基因型频率(25.8%)和T等位基因频率(51.9%)高于轻度AD患者(分别为12.5%和40.3%),差异均有统计学意义(χ~2值分别为5.477和5.803,P均<0.05)。3)携带T/T基因型的AD患者MMSE评分低于C/C和C/T基因型患者,差异有统计学意义(P值分别为0.028和0.014)。3.CALHM1 rs2986017基因多态性分布和AD的相关性分析AD组基因型频率(χ~2=0.504 ,P=0.777)、等位基因频率(χ~2=0.024 ,P=0.878)与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。条件Logistic回归分析调整性别、年龄和ApoE基因型的影响后,仍没有发现A/A和A/G基因型与AD的发病存在关联性(P均>0.05)。方差分析表明CALHM1基因型对发病年龄的影响无统计学意义(F=0.950,P=0.909)。4. GAB2 rs2373115和rs1385600基因多态性分布和AD的相关性分析(1)AD组GAB2 rs2373115基因型频率(χ~2=2.319;P=0.314 )和等位基因频率(χ~2=0.602;P=0.438)与对照组比较,差异无统计学意义。进一步按是否携带ApoEε4等位基因分层,亦未发现差异存在统计学意义(P>0.05)。(2)AD组GAB2 rs1385600基因型频率(χ~2=0.074;P=0.963)和等位基因频率(χ~2=0.050;P=0.824)与对照组比较,差异均无统计学意义。进一步按是否携带ApoEε4等位基因分层,亦未发现差异存在统计学意义(P>0.05)。结论:1. STH Q7R位点:R等位基因在中国汉族人群中的频率要比高加索人群和非洲人群低,Q7R等位基因频率存在较大的种族差异。Q7R位点与中国汉族人群阿尔茨海默病易感性的关系不大。2. IRP2 rs13180位点:中国汉族人群IRP2 rs13180位点与中重度AD相关, T/T基因型可能是AD患者认知功能损害的危险因子。3. CALHM1 rs2986017位点:中国汉族人群CALHM1 rs2986017位点与AD无关联。4. GAB2 rs2373115和rs1385600位点:中国汉族人群GAB2 rs2373115和rs1385600位点与AD无关联。