阿尔兹海默氏病(Alzheimer’s disease,AD),即俗称的老年性痴呆症,是最为常见的进行性神经退行性疾病。AD在给患者带来了极大的痛苦同时也给患者的家庭增加了巨大精力和财力的负担;且随着人口老龄化的社会的到来,AD将逐渐取代癌症等疾病成为最为消耗社会资源的疾病。因此,探寻AD的致病机理以及研发能够治愈AD的药物就显得日益重要且紧迫。此外,AD作为最具代表性的神经退行性疾病,对AD发病机理的研究的深入也将极大地推动类似疾病的研究进程,例如,帕金森氏病,克雅氏症(疯牛病)以及Ⅱ型糖尿病等。所以,对AD机理的研究以及药物的开发无论是对AD本身还是类似疾病乃至于国计民生都是具有重大意义的。然而,目前不仅没有一种特效药物可以完全治愈AD而且对其致病机理的认识亦是莫衷一是。这种现状对于AD的研究来说既是挑战,同样也蕴含着机遇。本论文包含四章,分别讨论AD致病机理之争,以及论述通过设计不同化合物以干预淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)的折叠及聚集从而减弱其神经元毒性的研究。本论文研究工作包括以下四方面内容:第一章,从AD病程的各阶段临床症状对应的几大病理特征引出当下有关AD发病机理争论认同度最高的几大假说:一、淀粉样蛋白级联假说(amyloid cascade hypothesis);二、金属离子稳态假说(metal ion hypothesis);三、氧化应激假说(oxidative stress hypothesis);四、胆碱能假说(cholinergic hypothesis)。在详细描述了各个假说同时,阐述了各假说之间的联系。以淀粉样蛋白级联假说为主要理论依据,辅以金属离子稳态假说和氧化应激假说整理设计思路,规划了通过设计能够识别及干预Aβ错误折叠及聚集的不同化合物来检测并减轻Aβ聚集体神经元毒性的方案。第二章,设计并合成了一例融合了靶向,金属离子螯合以及Aβ聚集体识别功能的荧光螯合剂 2-(2((1H-benzoimidazol-2-yl)phenyl)benzothiazole(BPB)。BPB能够有效地抑制Zn2+或者Cu2+诱导产生的富含β-折叠的Aβ聚集体,并且对以自我错误折叠形成的模板亦有一定的阻断功能。作为诊疗一体的药物,BPB不仅可以透过血脑屏障(BBB)并且在体外和体内实验中都表现出良好的专一性着色Aβ淀粉样斑块的能力。更为重要的是,BPB可以通过特征荧光信号的强弱检测体系中可溶性Aβ寡聚物的含量并区分正常小鼠与APP转基因小鼠血液。虽然将BPB应用于活体监测还需要更多的实验数据的积累,但是其已经表现出优良的检测及抑制AD潜力。此外,由于蛋白折叠类疾病都具有共同的发病机理,所以BPB不止可以用于AD,也可能应用于其他蛋白错误折叠类疾病的诊疗。而BPB的这种独特的融合设计则拓宽了将多功能赋予同一小分子之中的设计思路。第三章,我们论述了 一例经修饰的多金属氧酸盐({[CoL(H2O)]2[CoL]2[HAsⅤMoⅤ6MoⅥ6040]},CAM),其可以作为构象调节剂清除被公认为是在AD病程中最具毒性的β-折叠构象的Aβ聚合体。CAM不仅可以有效阻止由金属离子诱导引起的Aβ的错误折叠,而且对Aβ自发错误折叠亦有很强的抑制作用。CAM可以抑制上述Aβ聚集体所产生的ROS及神经元毒性,保护神经元形态及功能的完整。此外,CAM是脂溶性的,可以透过血脑屏障。CAM对Aβ的β-折叠结构的影响是通过氢键等弱相互作用达成的。这种独特而新颖的作用方式,既避免了干扰脑内金属离子的稳态,也避免了由于过强的相互作用而导致其他蛋白的失活,这也很好的规避了螯合剂类药物和配位类药物所带来的副作用。由于氢键是维系蛋白二级结构的最为主要的作用力,所以CAM的工作机理不仅可以用于AD的治疗,也可能拓展到其他蛋白错误折叠类疾病上,如帕金森氏症,Ⅱ型糖尿病以及新型克雅氏症(vBSE)等。因此,CAM有可能开辟一条全新的抗蛋白错误折叠类疾病药物设计道路。第四章,我们设计并合成了一例干预Aβ聚集过程的多功能抗氧化试剂(3-((3-mercapto propyl)thio)propyl)triphenylphosphonium bromide(TSS)。TSS能够有效地消除体系中Cu2+诱导产生的富含β-折叠的可溶性Aβ聚集体。有趣地,TSS不止对Cu2+/Zn2+诱导的Aβ具有高效的聚沉能力,对单纯Aβ聚集体亦有很好的效果。TSS可以有效地抑制由Cu2+-Aβ复合物及Aβ自聚体产生的ROS,以及减轻由这些Aβ聚集体产生的神经元毒性。