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对人类健康而言,最重要的是要维持基因组的稳定和完整。越来越多的证据表明各种内源或外源的损伤因子损伤DNA。为了保持基因组的完整,细胞在进化过程中逐渐形成了多种层次的防御机制来降低DNA损伤的累积,DNA损伤应答机制（DDR）对修复DNA损伤和维持基因组稳定性和完整性极其重要。高糖饮食会增加患代谢性疾病和心脑血管等疾病的风险,加速人的衰老导致寿命缩短。已有研究报道体内高血糖和细胞培养系统中的高糖可诱导氧化应激和破坏DNA完整性,但目前对于高葡萄糖浓度与DNA损伤反应和修复机制之间的关系知之甚少。因此揭示高糖饮食与DNA损伤修复之间的调控关系将有助于我们了解高糖饮食对人类的危害。在本研究中,我们以秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans,C.elegans）为模型研究葡萄糖诱导的DNA损伤机制。首先,我们发现2%高葡萄糖处理线虫幼虫,导致线虫出现滞育的表型。同时,高糖处理导致线虫肠道的细胞核分离异常以及DNA损伤重要标志物γ-H2AX的水平显著升高。其次,高糖促进了线虫中活性氧（Reactive oxygen species,ROS）的生成,介导线虫幼虫DNA损伤。通过生物信息学分析,我们发现Hippo信号通路下游的转录因子EGL-44（与哺乳动物TEAD的同源蛋白）正调控一系列DNA同源重组修复的基因。高糖处理导致EGL-44从细胞核转位胞浆而失活。同时,我们还发现参与DNA同源重组修复的两个重要蛋白基因rpa-1和rad-51在高葡萄糖处理的线虫中表达降低。功能分析发现,EGL-44在转录水平正调控rpa-1和rad-51。因此,高糖通过抑制EGL-44下调rpa-1和rad-51表达,导致线虫幼虫肠道DNA损伤。研究证明,高糖激活PMK-1（与哺乳动物p38 MAPK的同源蛋白）,这个过程是ROS依赖的。在哺乳动物中,p38 MAPK可以通过与TEAD的D-domain结构域结合,磷酸化介导TEAD的出核。通过序列比对,我们发现,线虫EGL-44的D-domain结构域与TEAD高度保守,提示PMK-1可能有类似的功能。我们发现,PMK-1激活介导EGL-44出核。综上所述,我们的研究揭示了一个葡萄糖诱导DNA损伤的新机制,即葡萄糖通过增加ROS形成,激活PMK-1,导致转录因子EGL-44出核而失活。EGL-44的靶基因rpa-1和rad-51的m RNA表达降低,最终出现线虫肠道的DNA损伤。我们的研究提示控制葡萄糖的摄入量对维持基因组稳定性有益。