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真菌感染严重威胁着人类的生命健康安全。目前使用的抗真菌药物由于抗真菌谱窄、毒性显著以及在药代动力学、药效学等方面还存在一定的局限性,使得治疗效果并不理想。几丁质是底物UDP-GlcNAc在几丁质合成酶的催化下合成的,它是真菌细胞壁不可缺少的组成成分。如果几丁质的生物合成受阻,真菌细胞壁就不能正常合成,真菌细胞则会表现异常并死亡。在哺乳动物细胞中不存在几丁质相关物质,因此,几丁质合成酶可以作为抗真菌药物理想的靶点,研究者们期望利用该靶点研究新型的抗真菌药物。喹诺酮是喹啉生物碱家族的一部分,它是一类重要的杂环化合物。它们具有广泛生物活性,在抗病毒、抗菌、抗炎、抗糖尿病以及抗癌等方面生物活性较为显著。近年来,3-氨基-3,4-二氢喹啉-2（1H）酮显示出优异的活性而引起人们的重视。因此,可以将此片段引入到药物分子中以提高分子的代谢稳定性、生物适应性、调节药物对酶的选择性以及亲和性。基于目前对几丁质合成酶的研究进展,我们将几丁质合成酶作为靶点,设计并合成了一系列3-氨基-3,4-二氢喹啉-2（1H）酮类化合物,测试这些化合物的体外抗菌活性以及对几丁质合成酶的抑制活性。主要工作总结如下:1、3-氨基-3,4-二氢喹啉-2（1H）酮的制备:以邻硝基甲苯为原料,经自由基上溴、碱性条件亲核取代、脱羧、酯化、还原硝基并关环得到中间体化合物6.2、喹啉-2（1H）酮哌嗪类衍生物的制备:以中间体化合物6为起始原料,与氯乙酰氯发生亲核取代反应,然后所得化合物与哌嗪盐酸盐反应,再与一系列羧酸反应得到目标化合物9a-q。3、喹啉-2（1H）酮α,β-不饱和羰基类衍生物的制备:以芳香胺为起始原料,与马来酸酐发生缩合反应,所得到的中间体11a-s与化合物6进一步缩合得到目标化合物12a-s。同时,利用芳香胺与丁二酸酐以及米氏酸反应得到中间体14a-n并与化合物6进一步缩合得到目标化合物15a-n,探讨不饱和键对抗菌等生物活性的影响。4、讨论了某些中间体合成的反应条件。5、论文中共合成化合物97个,其中未见报道的化合物52个,目标化合物50个,化合物的结构均经过1H NMR、13C NMR、LC-MS或HRMS等手段验证。6、研究了所有目标化合物体外抗菌活性:体外抗真菌实验表明,喹啉-2（1H）酮哌嗪类化合物中对白色念珠菌（ATCC 90023）和白色念珠菌（ATCC 76615）的抗真菌活性优于其他真菌菌株,其中化合物9e对白色念珠菌（ATCC 90023）的抑制活性最好,其MIC值为8μg/m L,抑制效果是多氧霉素B的2倍,化合物9g对白色念珠菌（ATCC 76615）表现出优良的抗菌活性（MIC=4μg/mL）,抑菌活性是多氧霉素B（MIC=16μg/m L）的4倍。喹啉-2（1H）酮α,β-不饱和羰基类化合物对白色念珠菌（ATCC 90023）和白色念珠菌（ATCC 76615）的抗真菌活性均高于其他真菌菌株。化合物12b、12d、12e和12l对白色念珠菌（ATCC 90023）抑菌活性与氟康唑相等或相当,并且是多氧霉素B的4倍。化合物12a、12d对白色念珠菌（ATCC 76615）抑菌效果最好,它们的MIC值是多氧霉素B的1/2。在对照组化合物15a-n中,它们的抑菌效果远弱于阳性对照药物。因此在一定程度上可以总结出不饱和键对抗菌活性的影响。7、选择抑菌活性较好的化合物通过棋盘法以及半倍稀释法在96孔板上进行了药物联用实验。试验结果表明:药物的联合使用能够提高抗菌活性。在喹啉-2（1H）酮哌嗪类化合物中,当化合物9c、9e、9g、9p与氟康唑联用时,它们的FIC值均分布在0.5-2.0之间,表现出一定的协同或相加作用。其中9p-氟康唑组合对白色念珠菌（ATCC 90023）协同作用最强,其FIC=0.5。当化合物9c、9e、9g、9p与多氧霉素B联用时,表现出一定的相加作用,它们的FIC值分布在1.0-2.0之间。在喹啉-2（1H）酮α,β-不饱和羰基类化合物中,选择具有代表性的化合物12b、12d、12e、12s进行实验,其中12e-氟康唑组合、12e-多氧霉素B组合对五种选定的菌株均表现较强的协同作用,12e-氟康唑组合对白色念珠菌（ATCC 90023）的协同作用最强,其FIC值为0.4。8、测试了目标化合物对几丁质合成酶的抑制活性。试验结果表明所有目标化合物对几丁质合成酶均表现出不同程度的抑制性。在喹啉-2（1H）酮哌嗪类化合物中9种化合物对几丁质合成酶的抑制率高于50%,其中9e、9f、9g对几丁质合成酶的抑制活性与阳性对照药物多氧霉素B相当。喹啉-2（1H）酮α,β-不饱和羰基类化合物中11种化合物对几丁质合成酶的抑制率高于50%,12b、12d、12s活性较好,计算得到它们的IC50值分别为0.09 mM、0.16 mM、0.19 mM。9、对酶促反应动力学参数进行测定,包括几丁质合成酶的米氏常数Km等,研究了化合物与几丁质合成酶的亲和能力的强弱,并结合实验数据分析得出该类抑制剂是非竞争性抑制剂的结论,对后续研究有一定的启发。