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他达拉非（Tadalafil）,（6R,12aR）-6-（1,3-苯并二氧戊环-5-基）-2-甲基-2,3,6,7,1 2,12a-六氢化吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮,分子式为C22H19N3O4,相对分子质量为389.41,是一种有效的,选择性的磷酸二酯酶V（Phosphodiesterase V,PDE 5）的可逆抑制剂。环磷酸鸟苷酸（cGMP）,通过提高血管平滑肌中的Ca2+浓度而产生强大的舒张血管作用,磷酸二酯酶V（PDE 5）可水解cGMP,使cGMP代谢失活,PDE 5抑制剂阻碍了 PDE 5发挥作用,从而提高了 cGMP的水平,导致了海绵体血管的舒张和平滑肌的松弛。目前他达拉非在前列腺炎,肺动脉高压,男性勃起功能障碍,心绞痛等疾病的治疗上有显著疗效。相比较于其他PDE 5的抑制剂来说,他达拉非具有更好的选择性,更高的活性,副作用小和半衰期长等优点,他达拉非对于其它疾病的治疗作用也有待开发,因此他达拉非具有很强的市场优势,他达拉非的合成工艺路径及创新技术研究,具有重要的基础理论意义和良好的市场应用前景。主要内容包括三个方面:（1）他达拉非的高立体选择性合成;（2）欧洲药典中列出的他达拉非的立体异构体的定向合成;（3）他达拉非的强降解试验。对于他达拉非的高立体选择性合成,以国内大量生产的D-色氨酸甲酯盐酸盐为初始原料之一,与以3-甲氧基-4-羟基苯甲醛为起始原料,经脱甲基、与二氯甲烷发生关环反应制得的3,4-亚甲二氧基苯甲醛发生Pictet-Spengler反应,在异丙醇中发生结晶诱导的异构体转化（Crystallization-induced Asymptomatic Transformation CIAT）,得到决定他达拉非的高立体选择性合成的关键中间体（1R，3R）-四氢-β-咔啉酯。然后再与氯乙酰氯反应,在二氯甲烷和无水乙醇混合溶剂中结晶,得到了纯度达100%的（1R，3R）-氯代乙酰四氢咔啉酯,并得到了它的单晶。最后与甲胺水溶液反应得到他达拉非,同样获得了它的单晶。其核心工艺包括水中结晶得到高纯度的3,4-二羟基苯甲醛,与传统的有机溶剂萃取纯化法相比大大减少有机溶剂的使用,更加高效、绿色、节能、环保;通过先将3,4-二羟基苯甲醛与反应物二氯甲烷混合在一起,再向K2CO3溶液中滴加的办法,解决了因反应温度要求在110℃以上而二氯沸点低很难与3,4-二羟基苯甲醛发生反应的问题,从而在不影响转化率的情况下实现了常压合成3,4-亚甲二氧基苯甲醛,比以往采用高压解决这个问题的方法更安全、高效,降低了生产成本;关键中间体（1R，3R）-四氢-β-咔啉酯盐酸盐采用乙腈和水搅拌萃洗而得到光学纯度接近100%的顺式异构体;中间体氯代乙酰四氢咔啉酯在无水乙醇和二氯甲烷混合溶液中结晶得到无色透明的单晶体。所涉及的反应均采用TLC法监测反应进程,HPLC对关键中间体以及目标产物进行纯度检测,并经IR,1H NMR,MS等确定目标结构以及CCD单晶衍射仪测定晶型。他达拉非的高立体选择性合成工艺原料易得,操作简单,监测方便,能耗较低,适合绿色的工业化生产。欧洲药典中列出的他达拉非的手性杂质有:（6S,12aS）-6-（1,3-苯并二氧戊环-5）-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’,2’-1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮,（6R,12aS）-6-（1,3-苯并二氧戊环-5）-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’,2’-1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮以及（6S 12aR）-6-（1,3-苯并二氧戊环-5）-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’,2’-1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮,本文已经把这三种他达拉非的立体异构体分别定向合成了出来,HPLC对目标产物进行了纯度检测,并经IR,1H NMR,MS等确定了目标结构。其核心工艺包括用甲醇和乙醚重结晶L-色氨酸甲酯盐酸盐;经K2CO3催化,他达拉非差向异构化为（6R,12aS）-他达拉非;经K2CO3催化,（6S 12aS）-他达拉非差向异构化为（6S12aR）-他达拉非;95%乙醇作为结晶试剂,获得了三种立体异构体的单晶,CCD单晶衍射仪测定了它们的单晶结构。破坏性试验,也称为强制降解试验（stressing test）,是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下,引起药物的降解,通过对降解产物的测定,验证检测方法的可行性,分析药物可能的降解途径和降解机制。根据国内外的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则以及相关资料,结合他达拉非的结构、性质等,制定了他达拉非强制降解试验的条件,并进行了试验,得出如下结论:他达拉非在强光、氧化剂、强酸、高热的条件下性质稳定,不发生降解,而在强碱条件下发生降解,并且笔者分离得到了强碱性条件下的降解产物,并测定了IR,1HNMR，MS的数据,确定了该降解产物的结构。所做研究对加快他达拉非在我国的上市有重要的参考及应用价值。