具有核壳结构的磷酸钙载药颗粒的制备与光响应性能研究

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亚甲基蓝(MB)因光敏期短、感光度高、不产生抗药性等优点,已被FDA批准用于临床应用,例如荧光成像和癌症治疗。在光动力疗法中,MB荧光团可作为显像剂用于医学成像,同时作为光敏剂进行光化学反应,通过载体输送到病变组织,满足图像引导的光动力治疗的要求。作为光敏剂,亚甲基蓝参与光化学反应的机制受分子聚集状态的影响:MB单体参与第Ⅱ类光化学反应,而二聚体或者多聚体则参与第Ⅰ类光化学反应。单体发生聚集反应,会极大地影响光动力治疗效率,也易使荧光发生淬灭,因此,选择合适的药物载体、调控MB的聚集状态,研究其光响应性能,可以为这些问题提供理论指导和实验参考。本文采用传统化学沉淀法制备杂化羟基磷灰石(HAp)粉末,然后接枝环糊精和/或掺杂各种离子,最后水热碳化包裹碳膜,改变工艺参数制备得到复合颗粒,调控复合颗粒中亚甲基蓝的聚集状态,研究其光响应性能,具体工作如下:(1)在核壳结构药物载体中加入亚甲基蓝(MB)作为显像剂和光敏剂,即在柠檬酸改性的HAp粉末上接枝β-环糊精(CD),然后通过静电相互作用结合MB分子,最后通过葡萄糖的水热碳化法包裹碳膜层,制备得到HAp-CD-MB@C粉末。通过改变碳化温度、葡萄糖添加量、反应时间和CD添加量,制备具有结晶度和光物理化学性能可调的药物载体。在180℃下水热碳化反应制备得到的HAp-MB@C10样品结晶度降低,中心位于2θ=20°的衍射峰说明碳膜为非晶碳结构。随着碳膜中C=O、C=C和C-OH基团的形成,HAp晶粒尺寸的增大,表层的碳膜结构赋予MB可持续释放行为。荧光强度高与MB分子基团的振动峰因氢键诱导的红移有关。随着CH3相关振动峰的分裂,HAp-CD-MB@C140中氢键效应显著增加,从而导致荧光强度增加,单线态氧的产生效率也增加四倍。本部分研究可为核壳结构药物载体的制备、MB分子聚集态的调节、光物理特性的增强和光动力治疗过程中单线态氧生成效率的提高提供参考。(2)图像引导的光动力治疗可望用于治疗疾病、不产生耐药性。作为荧光分子/光敏剂,MB的光特性与多功能载药系统内能量和电荷在微环境中的传递密切相关。MB单体与柠檬酸盐和环糊精改性的HAp结合,再被葡萄糖水热碳化、离子掺杂后形成的碳膜包裹。光致发光性能和光动力效率通过HAp-MB@C-M中离子和MB分子之间形成的离子-π耦合机制进行调节。随Zn2+离子添加量的增加,发光强度增加,HAp-MB@C-Zn的吸光度峰变窄,说明激发态较低,额外的能量衰减方式少。在红外光谱中,作为一种能量衰减机制,MB苯环振动对应的红外吸收峰弱,荧光样品的发光强度高。HAp-MB@C-Zn释放的MB振子强度高,单线态氧的产生效率也随之增加。本部分研究为光敏剂聚集状态的调制、光致发光性能和治疗效率的提高提供参考,以满足图像引导的光动力治疗的要求。(3)在降低表面能的热力学作用驱动下,纳米HAp粉末易形成团聚体,具有不可逆分散的缺点。采用传统化学沉淀法制备杂化HAp粉末,再利用水热碳化方法对其进行包碳改性,最后通过煅烧制备得到分散良好、化学稳定性可调的纳米HAp粉末。通过晶粒尺寸、结晶度以及结合水与自由水的红外峰面积的比值研究制备工艺参数对HAp结晶行为的影响规律。研究发现,络合含羧基的柠檬酸盐、含羟基的β-环糊精(CD)、含氮的亚甲基蓝(MB)和含氧的有机碳膜,使HAp-CD-MB@C表面富集水分子,大大促进HAp结晶化。通过煅烧HAp-CD-MB@C制得的纳米HAp粉末尺寸均匀分布、形貌清楚、表面光滑。在550℃下煅烧2小时制得的HAp-CD-MB@C粉末尺寸更大,在酸性缓冲液中浸泡时纳米颗粒的化学稳定性更高,缓冲液的p H值增加缓慢。本部分研究可为制备粒径分布均匀、分散良好和化学稳定性可调控的纳米材料提供参考,以用于药物、基因和催化剂载体以及复合材料增强剂。(4)在无氧或缺氧的环境下,第II类光化学反应将无法进行,需要调控亚甲基蓝的聚集状态,保证其在低氧环境下的光动力治疗效率。本文采用传统化学沉淀法制备杂化HAp粉末,在水热碳化的过程中加入Zn2+和I-进行掺杂改性实现碳膜的包覆。在第II类光化学反应中,在添加Zn2+的基础上加入I-离子所制备的样品,MB的光动力治疗效率会增加。而对样品粉末进行140℃热处理后,样品内部的MB分子发生自聚集而形成二聚体,有利于发生第Ⅰ类光化学反应,提高MB分子在低氧环境中活性氧基团的产生效率。
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