论文部分内容阅读
背景:胆管癌是一种上皮细胞恶性肿瘤,来源于不同位置的胆管细胞的分化。其引起的恶性程度高,预后差。胆管癌是第二常见的肝胆道肿瘤,大约占肝脏系统恶性肿瘤的10%-15%,由于胆管癌来源于不同位置的胆管细胞分化,可按其发病位置分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌,以及远端胆管癌。胆管癌病例中,肝门周围胆管癌约占50%,远端胆管癌占40%,肝内胆管癌占10%。APOBECs是一种进化非常保守的核酸编辑脱氨基酶,它可将胞嘧啶(C)脱氨成为尿嘧啶(U)。胆管细胞异常表达的APOBEC可导致肿瘤相关基因组的突变。慢性炎症刺激是胆道癌症发生的重要危险因素,目前已发现很多与胆管癌有联系的疾病(如肝吸虫)均可导致胆管的慢性炎症感染。环境中的某些危险因素,如肝吸虫、胆管结石、原发性胆管性硬化炎等危险因素,长期对胆道黏膜形成刺激,导致上皮不典型增生,从而引发癌症。因此,为了探索我国胆道系统炎症向癌症进化过程中发生的遗传易感因素,我们研究APOBECs的遗传多态性在胆道系统炎症向胆道系统癌症进化过程中的作用。目的:研究APOBEC3A/3B多态性(rs2267401,rs12157810)与在胆道系统炎症、胆道系统癌症过程中发生的风险的关系,及哪些可以做预测胆道系统癌症发病及不良预后的指标,探索我国汉族人群胆道疾病发生的遗传易感因素,为预防胆道系统炎症的恶化,癌症的发生,及提高癌症预后提供流行病学证据。方法:本研究一共纳入1785个研究对象,其中包括525例健康对照,628例胆道系统炎症病人,632例胆道系统癌症病人。采用MGB探针荧光实时定量PCR技术分别对研究对象的样本的APOBEC3A和APOBEC3B的共2个单核苷酸多态性位点进行检测分型。使用excel 2010对以上2个SNP位点进行HWE P value检验。本研究采用的分析方法有两独立样本秩和检验,多组秩和检验,χ2检验,以及logistic回归。结果:1.研究对象的临床特征胆道系统癌症组男性比例高于健康对照组和胆道系统炎症组,癌症组年龄中位数显著高于炎症组年龄中位数。AFP、CEA、CA199数值癌症组均显著大于炎症组,CEA值癌症组高于炎症组,CA199值癌症组大于炎症组,炎症组大于正常对照组。癌症组HBV感染率高于炎症组,炎症组乙肝清除者与乙肝慢性携带者比例高于癌症组。2.APOBEC3多态性与胆道系统疾病的关系rs2267401位点携带GG基因型的健康人比携带TT基因型有明显更低的发展成为胆囊结石的风险(AOR=0.298,95%CI=0.106-0.837,P=0.022)。GG基因型比TT基因型携带者,有更低的发生其他癌症的风险(AOR=0.305,95%CI=0.106-0.879,P=0.028),携带GG基因型的炎症病人有更高的发展成胆道系统癌症的风险(AOR=1.585,95%CI=1.084-2.317)。TG基因型携带者比TT基因型携带者有更低的发生胆囊癌的风险(AOR=0.084,95%CI=0.01-0.701,P=0.022)。TG基因携带者比TT基因型携带者,有更低的肝内胆管癌发病风险(AOR=0.264,95%CI=0.074-0.941,P=0.040)。rs12157810 位点,携带显性模型(AC+CC)的健康人比携带AA基因型的健康人有更低的发生胆管囊肿的风险(AOR=0.032,95%CI=0.001-0.993,P=0.050)。3.APOBEC3多态性在不同解剖位置胆管癌分布的差别rs2267401、rs12157810位点各基因型对胆管癌不同发病位置无显著影响。4.APOBEC3多态性在胆道系统炎症与胆管癌的分布rs2267401位点,GG基因型的胆管结石患者有更高的进展为胆管癌的风险(AOR=1.758,95%CI=1.019-3.301,P=0.045)。rs12157810 位点,携带 AC 基因型和显性模型(AC+CC)的胆管囊肿患者,有更高进展为胆管癌的风险,携带AC基因型和显性模型(AC+CC)的胆管囊肿患者,有更高的进展为肝门部胆管癌的风险(AOR=40.95,95%CI=1.479-999.9,P=0.029;AOR=53.525,95%CI=2.070-999.9,P=0.017)。5.APOBEC3多态性与胆囊癌的关系rs2267401位点,胆管囊肿病人比胆囊癌病人有更高的TG基因突变型携带率(AOR=0.0169,95%CI=0.000-0.738,P=0.034);胆管结石患者 TG 基因型携带率高于胆囊癌患者(AOR=0.125,95%CI=0.016-0.957,P=0.045)。携带 TG 基因型的人群有更低的患胆囊癌的风险(AOR=0.102,95%CI=0.014-0.761,P=0.026);肝门部胆管癌患者TG基因型携带率高于胆囊癌患者(AOR=12.362,95%CI=1.571-97.256,P=0.017);肝门部胆管癌患者显性模型(TT+TG)携带率高于胆囊癌患者(AOR=3.000,95%CI=1.251-7.194,P=0.014);远端胆管癌患者 GG基因型、显性模型携带率高于胆囊癌患者(AOR=3.159,95%CI=1.037-9.621,P=0.043)、(AOR=3.458,95%CI=1.235-9.685,P=0.018)。6.乙肝感染与APOBEC3A/APOBEC3B多态性的关系rs2267401显性模型(TG+GG)可能是HBeAg阳性的危险因素(AOR=5.22,95%CI=1.15-23.78,P=0.033)。7.胆道疾病与肝癌的APOBEC3多态性的区别rs2267401位点胆管癌患者GG基因型、显性模型(GG+TG)携带比率高于肝癌(AOR=0.542,95%CI=0.376-0.781,P=0.001)、(AOR=0.625,95%CI=0.457-0.856,P=0.003)。肝内胆管癌患者GG基因型、显性模型(GG+TG)携带率高于肝癌(AOR=0.604,95%CI=0.367-0.995,P=0.048;AOR=0.602,95%CI=0.396-0.914,P=0.017);远端胆管癌患者GG基因型携带率高于肝癌(AOR=0.445,95%CI=0.235-0.843,P=0.013)。结论:1.胆道系统疾病尤其是胆管癌,男性发病多于女性,癌症发病也与年龄有关,年龄越大,危险程度越强。2.AFP、CA199、CEA等肿瘤标志物或许可以作为预测胆道系统炎症恶性发展的前哨。3.乙肝感染会影响胆道系统疾病的恶性程度,甚至可以引起某些炎症疾病的癌变。4.rs2267401位点,携带TG基因型与携带TT基因型相比是胆囊癌的保护性因素。5.rs2267401位点,携带GG基因型与携带TT基因型相比是炎症向癌症进化过程中的危险因素。6.rs12157810位点,携带显性模型(AC+CC)与携带AA基因型相比是胆管囊肿的保护性因素。