巨噬细胞是存在于所有组织器官中的重要的固有免疫细胞,参与调节机体免疫反应。在不同的环境条件下,巨噬细胞极化成M1巨噬细胞或M2巨噬细胞。在肿瘤微环境中,肿瘤细胞通过分泌某些物质作用于巨噬细胞,使其向M2巨噬细胞极化。M2巨噬细胞上调Arg1、Ym-1、Fizz1以及抑炎因子IL-10的表达,抑制促炎因子的产生,帮助肿瘤细胞逃脱免疫抑制。目前调控M2巨噬细胞极化的主要是IL-4R-JAK1-STAT6信号通路。M2巨噬细胞对肿瘤微环境调控意义重大,但是调控巨噬细胞向M2极化的蛋白及其作用机制研究甚少。RHOBTB3是Rho鸟苷三磷酸酶家族的成员之一。之前的研究表明RHOBTB3能够调节细胞周期、膜泡运输等生理过程。并且RHOBTB3能够与CULLIN3形成E3泛素连接酶复合物介导底物的泛素化降解。在多种肿瘤中,RHOBTB3的表达大量下调,且能通过调节HIF-1α的蛋白稳定性调节肿瘤细胞温伯格效应。然而RHOBTB3在肿瘤微环境巨噬细胞极化中的调节作用却未曾知晓。我们的研究发现,巨噬细胞缺失RHOBTB3后,IL-4刺激导致Arg1、Fizz1、Ym1等基因表达明显增强,JAK1和STAT6磷酸化也增强,巨噬细胞向M2极化。但是RHOBTB3不影响巨噬细胞向M1型方向极化。通过生化分子实验证明,RHOBTB3缺失解除对IL-4R与JAKI的抑制作用,从而导致其下游信号的活化。另外,我们还发现IL-4刺激巨噬细胞能够下调其RHOBTB3的基因表达。因此,我们推断肿瘤微环境中,肿瘤细胞分泌IL-4增加,抑制巨噬细胞RHOBTB3表达,解除其对IL-4R和JAK1的抑制作用,促使JAK1-STAT6信号通路活化,促使巨噬细胞向M2极化,抑制炎症反应,使肿瘤细胞逃脱免疫抑制。我们已证实RHOBTB3调控巨噬细胞极化及其作用机制,但RHOBTB3是否通过调控巨噬细胞极化进而调节肿瘤生长还有待验证。