BCX4430是美国的Biocryst制药公司研制的一种新型抗埃博拉病毒的药物。它可以有效地抑制RNA聚合酶的活性,起到一种非专一性的RNA链终止密码子的作用。BCX4430的化学名为：(2S,3S,4R,5R)-2一(4一氨基一5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-7一基)-3,4,一二羟基一5-(羟甲基)吡咯烷。本课题的研究工作主要分为两部分：一是对BCX4430的合成工艺进行优化；二是设计并探索了BCX4430新的合成路线。在工艺优化的过程中,确定了以D一核糖为起始原料的合成路线,最终经过保护、酯化、合环、偶联、氢化还原、水解等29步反应成功地合成了目标产物BCX4430,产物经1HNMR确认。在工艺优化的过程中主要解决了以下几个问题： 1.在(3aR,4R, 6aS)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aHH-[4,5-c]毗咯的合成中,比较了甲苯/氢氧化钾溶液体系和THF/Li-TMP体系对形成亚胺的效果,发现THF/Li-TMP体系反应效果较好,纯化后产率提高到了72.5%；2.在嘧啶环上的羰基被氯取代的反应中,先过滤,再用氨水中和的后处理方式有利于提高产品产率和纯度；3.在偶联的反应中,控制温度变化是关键,反应温度由-55℃升温到0℃时,反应效果理想；4.探索了终产物的纯化方式,发现粗品用H2O:EtOH=1:5在50℃溶解,再降温到室温析出固体的纯化方式较好；5.对各步反应进行了工艺优化。在BCX4430新路线探索中,运用逆合成分析法,设计了一条新的合成路线,并进行了实验探索。成功地合成了中间体N-苄基-5-(苄氧甲基)-7-溴-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺；并对N-苄基-5-(苄氧甲基)-7-溴-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(S3’)与(3aR,4R,6aS)-4一(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氢-3aH-[4,5-c]吡咯(A11)的偶联反应进行了探索。6,6,7b-三甲基-1,3,4,7b-四氢化[1,2]-二氮杂环丙烷并[3,1-a]环戊烷并[2,3-c]吡啶-5-酮(化合物1)是从獐牙菜中分离得到的一种成分。结构中具有二氮杂环丙烷结构,发生开环反应时可能具有抗病毒活性。由于在植物中含量非常少,分离比较困难,需要用化学合成的方法合成得到,以便后续进行各种药理研究。化合物1的合成至今未见有文献报道,所以探索出一条合适的合成路线具有重要的理论和实际意义。结合前人已有的工作,对其合成路线进行了重复,并对化合物1进行了逆合成分析,在此基础上设计了一条新合成路线,且进行了实验探索。在对前人的工作的重复中,成功合成两种关键中间体5,5-二甲基-2-环戊烯-1-酮(4)和3-硝基乙烷基-5,5-二甲基-1-环戊酮(5)；在3,3-二甲基-5-(硝基乙烷基)-2-氧代环戊烷亚基乙酸乙酯(7)双键异构化反应中,尝试了多种溶剂和催化剂,但未能找到双键异构化的方法。在新合成路线的探索中,5,5-二甲基-2-环戊烯-1-酮(4)经过溴代和羰基的乙二醇保护成功地合成了关键中间体5,5-二甲基-2-溴-2-环戊烯酮乙二醇缩酮(14)；对中间体5,5-二甲基-2-氨基乙基-2-环戊烯酮乙二醇缩酮(15a)的合成进行了探索,依次尝试了THF/n-BuLi体系、THF/HMPA/n-BuLi和THF/CuI/n-BuLi体系对偶联反应的效果,取得了初步的实验进展。