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目前,多重耐药鲍曼不动杆菌已成为临床抗感染治疗面临的一大挑战。由于替加环素已显示对其具有很好的抗菌活性,因此其在治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染中倍受关注。然而,随着替加环素的广泛使用,临床中对替加环素耐药的鲍曼不动杆菌已不断被分离。目前,现有耐药机制并不能完全解释临床菌株对替加环素耐药的原因,本研究将从三部分逐步深入探讨鲍曼不动杆菌对替加环素耐药的新机制。第一部分主要对鲍曼不动杆菌19606-T8通过替加环素体外连续选择试验,获得替加环素耐药菌株19606-M24。通过对菌株进行全基因组测序及应用比较基因组学发现三个突变可能涉及替加环素耐药的发生,包括编码假设蛋白基因的同义突变,基因plsC与omp38的移码突变。回补野生型plsC基因可以恢复替加环素敏感性,证明plsC基因的移码突变与替加环素耐药相关。况且,我们通过透射电子显微镜与流式细胞术检测发现基因plsC突变可以导致菌株细胞膜改变。此外,我们也评估了plsC基因具有约8%的适应性代价。总之,基因plsC在鲍曼不动杆菌对替加环素耐药的过程中发挥重要作用,该基因微弱的适应性代价有可能是造成替加环素耐药的鲍曼不动杆菌流行的重要原因。第二部分主要鉴定了鲍曼不动杆菌介导替加环素敏感性降低的基因abrP,第一次阐明了鲍曼不动杆菌abrP基因涉及替加环素敏感性降低表型及适应性代价。此外,失活abrP也可以降低其他抗菌药物的敏感性,例如四环素、多西环素、米诺环素、氯霉素和磷霉素。应用透射电子显微镜与流式细胞术检测证实abrP可以影响鲍曼不动杆菌细胞膜的改变。通过体外竞争与非竞争实验证实了基因abrP具有适中的适应性代价。总之,这些结果显示基因abrP在鲍曼不动杆菌抗菌药物敏感性与适应性代价中发挥重要作用,这些抗菌药物敏感性的改变很可能是鲍曼不动杆菌细胞膜渗透性改变的结果。第三部分探讨了鲍曼不动杆菌暴露于亚抑制浓度替加环素的情况下,基因在转录组水平的变化。研究发现,MFS家族的外排泵及多个涉及压力与药物耐药反应的转录因子在暴露替加环素时出现上调。乙酸苯酯分解代谢途径与多个ABC转运蛋白在暴露替加环素后被发现。此外,由于OXA-23与AmpC基因的下调表达,鲍曼不动杆菌在替加环素存在的情况下显示出较低头孢他啶MIC值。