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目的:观察蛇床子素对大鼠高脂性脂肪性肝炎的治疗作用,并探讨其可能的作用机制。方法:体内实验选用雄性SD大鼠,随机分为正常组、模型组、蛇床子素5、10、20 mg/kg三个剂量组、MK886+蛇床子素(20 mg/kg)组、GW9662+蛇床子素(20 mg/kg)组、MK886+GW9662+蛇床子素(20 mg/kg)组。采用高脂高糖饮食建立大鼠高脂性脂肪性肝炎模型,在高脂高糖6周后给予蛇床子素药物治疗4周。然后空腹过夜后测定血清和肝脏中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)含量,以及肝脏中肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白介素-6(IL-6),白介素-8(IL-8)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等炎症因子含量和肝重指数;光镜检测肝脏的形态学改变,测定血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)观察肝损情况。同时采用Western Blot法检测各组大鼠肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/γ、固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c、脂肪酸合酶(FAS)、二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT)、肉毒碱棕榈酰基转移酶(CPT-1A)等脂代谢相关蛋白以及核因子(NF-κB p65)表达的情况。体外实验采用BRL大鼠肝细胞株,用RPMI 1640培养基适应性培养后,运用油酸诱导肝细胞脂肪变,形成“初次打击”,然后再给予LPS刺激脂肪变的肝细胞,形成“二次打击”,模拟高脂性脂肪性肝炎在体外的模型。收集细胞,测定各组细胞内TG和FFA含量、培养细胞上清液中的ALT、AST水平、以及炎症细胞因子IL-6和TNF-α水平。同时采用油红染色法观察细胞内脂滴的分布。运用Western Blot法观察蛇床子素对肝细胞中PPARα的靶蛋白SREBP-1c、FAS、CPT-1A、DGAT、NF-κB p65等表达的影响。免疫荧光细胞化学法观察NF-κB p65的胞核转位情况,同时,结合基因干扰技术,沉默肝细胞内PPARα基因的表达,进一步观察PPARα基因沉默后,蛇床子素的调脂和抗炎作用是否减弱。结果:在整体动物实验中,高脂性脂肪性肝炎大鼠给予蛇床子素5-20 mg/kg治疗4周,能降低血清中TC、TG和FFA水平(P<0.05或P<0.01),尤以20 mg/kg组的作用更为明显(P<0.01),也能降低肝组织中的TG、FFA含量和肝重系数(P<0.01)。同时肝脏中TNF-α、IL-6、IL-8和MCP-1等炎症细胞因子水平显著降低,而且光镜检查结果显示,给予蛇床子素的大鼠肝组织脂肪变性和炎症细胞浸润程度明显减轻。Western Blot检测结果显示,蛇床子素可明显下调肝组织中SREBP-1c、FAS、DGAT和NF-κB p65的表达(P<0.05或P<0.01),上调肝组织中PPARα/γ及CPT-1A的表达(P<0.01)。当蛇床子素与PPARα/γ拮抗剂合用时,蛇床子素的作用明显减弱或消失(P<0.05或P<0.01)。在细胞实验中,应用油酸联合脂多糖刺激肝细胞后,肝细胞内TG、FFA含量较正常对照组明显增加(P<0.01),细胞培养上清中TNF-α、IL-6水平亦升高(P<0.01),给予一定浓度的蛇床子素干预后,可以明显降低细胞内脂质含量和培养上清液中炎症细胞因子水平(P<0.05或P<0.01)。油红O染色结果显示,油酸刺激肝细胞后,细胞内可见大量红色脂滴,而蛇床子素干预组,细胞内脂滴明显减少。同时,Western Blot结果显示,蛇床子素可以下调SREBP-1c,FAS,DGAT,NF-κB p65的表达,并上调CPT-1A的表达(P<0.01)。当肝细胞中PPARα基因沉默后,蛇床子素降低肝细胞内脂质含量、上清液中炎症因子水平的作用明显减弱或消失,而且蛇床子素对SREBP-1c,FAS,DGAT,NF-κB p65和CPT-1A表达的调控作用也明显减弱(P<0.01)。结论:蛇床子素对高脂性脂肪性肝炎大鼠具有明显的治疗作用,其机制可能与通过激活PPARα/γ后,下调SREBP-1c、FAS、DGAT和上调CPT-1A的蛋白表达而改善脂代谢,以及抑制NF-κB介导的炎症有关。