超支化两亲性嵌段共聚物的设计、合成及其作为药物载体的性能研究

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两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的聚合物胶束在很多领域如药物运输、生物传感和图像增强等方面都具有广泛应用。然而,基于线性两亲嵌段共聚物胶束的药物运输系统仅在其临界胶束浓度(CMC)以上才是热力学有利的,当浓度低于CMC时,胶束结构变得不稳定并发生分解,这妨碍了它的实际应用。为了克服传统自组装胶束稳定性差的缺点,基于超支化树状大分子或多臂星形共聚物的单分子胶束/纳米粒子的研究显得尤为重要。基于树枝状聚合物的单分子胶束由于其具有高的稳定性而受到了人们的广泛关注。然而,由于空间位阻增加、合成步骤复杂和产率低等限制,合成高代数树枝状聚合物仍然面临着很多的困难。Boltorn H40是一种已经商业化的树枝状聚合物,它含有多个羟基,具有多种功能,可用作生成超支化聚合物的起始核心模板,为解决上述问题提供了直接的解决方案。为了探究合成基于H40的两亲性嵌段共聚物的通用方法,本学位论文针对上述科学问题,首先采用“grafting from”的策略,利用开环聚合(ROP)和原子转移自由基聚合(ATRP)合成了两亲超支化嵌段共聚物H40-PCL-b-POEGMA。对该聚合物的结构以及组成进行优化,筛选出了胶束稳定性和载药能力最优的一组。接下来,采用“grafting to”的方法,通过H40-PCL-azide和P(OEGMA)-alkyne的点击反应,合成了具有还原响应性的两亲超支化嵌段共聚物H40-PCL-SS-POEGMA。本学位论文主要包括以下研究内容:1.选取Boltorn H40和Boltorn H20作为核心,采用“grafting from”的策略,合成了一系列基于聚己内酯(PCL)和聚寡聚聚乙二醇(POEGMA)的超支化两亲性嵌段共聚物(H40-PCL-b-POEGMA和H20-PCL-b-POEGMA)。DLS和芘荧光探针技术测定的结果证实所得共聚物在水中形成平均直径小于70 nm的单分子胶束。体外负载抗癌药物阿霉素(DOX)的实验结果表明,所制备的一系列超支化两亲性嵌段共聚物中,H40-PCL15-b-POEGMA23胶束的载药量最高,并且其临界胶束浓度(CMC)最低,是最佳的载药聚合物体系。2.在之前体系的基础上,通过带有叠氮的H40-PCL-azide和带有炔基的P(OEGMA)-alkyne发生点击反应,采用“grafting to”的策略,制备了具有还原敏感性的超支化两亲性嵌段共聚物H40-PCL-SS-POEGMA。DLS和TEM测试结果表明,当超支化两亲共聚物聚合物的浓度为0.1 mg/ml时,H40-PCL-SS-POEGMA在水中形成流体力学直径小于50 nm的球形单分子胶束。体外释药结果显示,与正常生理pH值和肿瘤弱酸性条件下相比,H40-PCL-SS-POEGMA胶束在模拟细胞内还原性条件下释放DOX的速度更快,且在72 h内累积释放量高达87%,这表明H40-PCL-SS-POEGMA可以对肿瘤细胞内还原环境做出响应,二硫键的断裂导致胶束结构破损,这使得负载的药物快速释放。体外细胞毒性研究结果表明,与不具有还原响应性的H40-PCL15-b-POEGMA23载药胶束相比,具有还原响应性的H40-PCL-SS-POEGMA载药胶束能更好的抑制HeLa细胞生长。并且负载DOX的H40-PCL-SS-POEGMA胶束对癌细胞中产生比正常细胞和巨噬细胞更大的细胞毒性,因此在药物传递系统中有潜在应用前景。
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