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恶性肿瘤严重威胁人类生命健康,间变性淋巴瘤激酶(ALK)作为一种与恶性肿瘤密切相关的酪氨酸蛋白质激酶,能够通过与其他基因进行融合的方式发生激活,并通过下游一系列细胞信号通路调控肿瘤的生长、分化、迁移。第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是目前ALK阳性非小细胞肺癌的临床一线用药,但是Crizotinib出现了耐药突变和肿瘤脑部转移两个主要问题。第二代ALK抑制剂艾乐替尼(Alectinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(Brigatinib)对于部分Crizotinib耐药的ALK突变有效,也有一定的透过血脑屏障的能力,但是新的耐药突变不断出现,肿瘤脑部转移现象依然严重。第三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)是研究者们在Crizotinib基础上进行结构改造并引入大环结构获得的,Lorlatinib能够克服第一代、第二代ALK抑制剂出现的许多耐药突变问题,且具有良好的抑制肿瘤脑部转移的能力,Lorlatinib的这些特点与大环结构的引入相关。我们在临床候选药物恩曲替尼(Entrectinib)基础上进行结构改造,设计合成了 一系列3-氨基吲唑类的大环和非大环化合物,以期发现具有良好透过血脑屏障能力和对多种ALK耐药突变有效的化合物。通过对50个大环和非大环化合物进行细胞增殖抑制活性评价,我们发现了 一个有一定的ALK阳性肿瘤细胞增殖抑制活性的非大环化合物SYN-26,该化合物对ALK阳性肿瘤细胞选择性良好。通过化合物库筛选发现活性化合物,依然是目前新药发现的主要来源。我们对40个2-氨基苯并噻唑类化合物进行了细胞增殖抑制活性评价,发现了数个具有良好ALK阳性肿瘤细胞增殖抑制活性的化合物CL-6、CL-10、CL-35,这些化合物的抑制活性与阳性药物Crizotinib相当,且选择性良好,我们正在对这些化合物进行进一步的生物活性评价。类药性化合物库的构建是药物筛选的基础,本人在博士期间,通过新的合成方法学构建了 4种共计56个类药性化合物。