【摘 要】
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肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一,死亡率在癌症相关的死亡中居首位。虽然肺癌的早期诊断和规范化诊疗技术都取得了一定的新进展,但大部分患者在确诊时已经处于中晚期,
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肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一,死亡率在癌症相关的死亡中居首位。虽然肺癌的早期诊断和规范化诊疗技术都取得了一定的新进展,但大部分患者在确诊时已经处于中晚期,失去了手术治疗的最佳时间,因此化疗在肺癌的治疗中仍占有重要地位。BRD4是BET(bromodomain and extraterminal domain)蛋白家族的成员。目前,BRD4在非小细胞肺癌中的作用机制仍未阐明。eIF4E作为真核细胞翻译起始因子,它在肺癌的发生、发展中起重要作用。本研究中,我们发现BRD4蛋白抑制剂JQ1和I-BET151浓度依赖性抑制非小细胞肺癌细胞的生长,并同时下调eIF4E mRNA和蛋白的表达。用小干扰RNA敲降BRD4蛋白的表达同样抑制非小细胞肺癌细胞的生长,并伴随着eIF4E mRNA和蛋白水平的下降。而且,过表达eIF4E可以部分拮抗JQ1对非小细胞肺癌细胞生长的抑制作用,敲降eIF4E表达可以增强JQ1对非小细胞肺癌细胞生长的抑制作用。进一步研究发现,JQ1抑制eIF4E的启动子活性,使结合在eIF4E启动子区域的BRD4减少。在裸鼠异体移植瘤模型上,JQ1抑制H460肿瘤的生长,并下调eIF4E mRNA和蛋白表达水平。结果说明靶向BRD4蛋白可以通过在表观遗传学水平抑制eIF4E的转录表达而抑制非小细胞肺癌的生长。我们的研究进一步揭示了 BRD4蛋白在非小细胞肺癌中的作用机制,以及提供了同时靶向BRD4和eIF4E能够增强非小细胞肺癌治疗效果的新思路。
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