前言肺癌是当今世界对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤和全球面临的严重公共卫生问题。我国肺癌发病率和病死率的现况及增长趋势更是严峻,目前,肺癌占男性恶性肿瘤发病率和死亡率的首位,女性恶性肿瘤发病率的第2位,死亡率的第1位；并且据世界卫生组织预测,到2025年,我国每年新增的肺癌病例数将超过100万,成为世界第一肺癌大国。根据临床治疗特点及病理学特征,肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两种类型。而非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%以上。对于早期NSCLC,手术切除的金标准地位和良好预后毋庸置疑；但不幸的是,NSCLC患者在就诊时有25%-30%已是局部晚期,40%-50%已有恶性胸水或远处转移病灶,从而失去了外科手术和多学科根治的最佳时机。对于不能手术的晚期NSCLC患者,姑息性化疗是最主要的治疗手段。研究显示,以顺铂为基础的化疗与单纯的最佳支持治疗(BSC)相比,患者的死亡风险降低27%,1年生存率提高10%,中位生存期延长1.5个月。以铂类为基础的化疗方案的有效应答率显著高于非铂类化疗方案(OR=1.62；95%CI,1.46-1.8),并且1年生存率提高5%(34%vs 29%；OR=1.21；95%CI,1.09-1.35)。以顺铂为基础的化疗与以卡铂为基础的化疗相比,生存率相似(RR=1.00,95%CI,0.94-1.07)。而在传统的细胞毒药物组成的对晚期NSCLC有效的化疗方案中,又尤以第三代新药联合铂类的方案为优。多个Ⅲ期随机对照研究均显示吉西他滨、长春瑞滨、紫杉烷类联合铂类的方案无论是在客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)还是在改善肺癌症状、降低化疗毒性方面均优于旧有的第二代方案,可以使ORR提高20%,平均中位生存期(MST)延长2-3月,1年生存率提高10%-15%。目前,铂类为基础联合第三代化疗新药的方案现已被推荐为治疗晚期NSCLC的标准一线治疗方案,且基本达成如下共识：①第三代新药单药或联合用药方案优于单用BSC；②双药方案较单药方案能明显延长患者生存期；③同双药方案相比,三药方案无生存期优势且毒副作用较大；④联合铂类的三代新药方案优于非含铂方案。但是,多个Ⅲ期临床研究并没有显示出铂类联合第三代化疗药物的双药化疗方案之间在有效率及生存等方面的差别。因此,第三代含铂双药化疗方案中,如铂类联合去甲长春花碱(VC)、吉西他滨(GC)、紫杉醇(PC)和多西紫杉醇(DC),究竟哪个方案治疗晚期NSCLC更具优势,一直存在着争议。吉西他滨作为一种新型的脱氧胞苷类药物,在体内脱氧胞苷激酶作用下转化为具有活性的二磷酸及三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷,插入DNA,导致DNA合成中断,由于其良好的膜穿透性、与脱氧胞苷激活酶更强的亲和力以及细胞内更长的滞留时间,一直显示较好的抗癌活性。研究证实GC方案治疗晚期NSCLC的临床疗效明显优于旧方案,且毒副反应发生率明显低于旧方案。但目前仍缺乏全面的循证医学证据证实GC方案与其它新药联合铂类双药方案相比是否具有优越性。目的本研究拟通过Meta分析,将GC方案与其它常用的第三代含铂双药化疗方案相比较,同时纳入新的已报道的随机对照临床试验(RCT),选用OS、PFS、ORR、DCR和毒副反应发生率为疗效和安全性的评价指标,全面评价GC方案治疗晚期NSCLC的疗效及毒副作用；旨在探索GC方案治疗晚期NSCLC的优越性,为选择和制定个体化的NSCLC化疗方案提供依据。研究方法按Cochrane协作网肺癌研究组推荐的检索策略,以"non-small cell lung carcinoma", "NSCLC", "clinical trial", "randomized trial," "gemcitabine", "vinorelbine", "docetaxel", "paclitaxel", and "third-generation"为英文主要检索词,电子检索CENTRAL/CCTR(Cochrane central register of controlled trials)(Issue 4, 2009). Embase(1980-2009)、Medline(1980-2009)、ASCO (Proceedings of American Society of Clinical Oncology)(1996-2009)和ESMO (Proceedings of European Society of Medical Oncology)(1998-2008)等外文数据库；以“诺维本、长春瑞滨、去甲长春花碱、吉西他滨、健择、泽菲、紫杉醇、紫素、泰素、多西紫杉醇、泰索帝、多帕菲、艾素、顺铂、卡铂、非小细胞肺癌”检索中国生物医学文献数据库—CBM(1980-2009)和中国期刊全文数据库—CNKI(1980-2009)等中文数据库；并通过参考文献查找相关文献。按统一的纳入和排除标准初步筛选文献后,按照Cochrane系统评价员手册4.2.6推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量,提取质量合格的文献中相关数据,以OS、PFS、ORR、DCR和毒副反应发生率为结局测量指标,利用STATA10.0软件对数据进行Meta分析。并采用进行敏感性分析和发表偏倚分析评价结果稳定性和可靠性。研究结果共计纳入17项随机对照临床试验研究。结果显示与其它含铂联合双药方案相比,尽管GC方案治疗晚期NSCLC在降低总体死亡风险方面,差异未达到统计学上的显著性(HR0.95,95%CI:0.89-1.02)；但1、2、3年生存率(RR1 year=1.09,95%CI:1.01-1.19)、(RR2 year=1.25,95%CI:1.04-1.52)、(RR3 year=1.64,95%CI:1.14-2.36),中位生存期(9.7月vs 9.3月)均优于其它方案,1年生存绝对受益率为1.9%。同时,GC方案延长了疾病无进展生存期(4.9月vs 4.2月),降低了疾病进展风险(HR 0.92,95%CI:0.86-0.98),1年疾病无进展生存的绝对受益率为1.7%。此外,铂类联合吉西他滨方案(GC方案)或其它新化疗药物的ORR无统计学差异(RR=1.02,95%CI:0.92-1.12)；但在疾病控制方面GC方案明显优于其它方案(RR=1.07,95%CI：1.01-1.17),特别是VC方案(RR=1.09,95%CI：1.01-1.17)。在毒副反应方面,除Ⅲ度以上血小板减少和贫血的发生率明显高于铂类联合其它新药组外,GC方案的主要特点是：血液系统的Ⅲ度以上中性粒细胞下降、胃肠道腹泻、便秘、静脉炎等注射部位局部反应的发生率明显低于铂类联合其它新药组；而胃肠道恶心、呕吐的发生率则与铂类联合其它新药组无明显差异；此外,在肾脏毒性、肝脏毒性、心血管毒性、周围神经毒性、秃发、劳累、关节疼痛、肌痛等不良反应方面,患者均显示了良好的耐受性。结论第三代化疗药物含铂双药方案治疗晚期NSCLC时,GC方案与其它第三代含铂双药方案相比,在提高疾病控制率、延长PFS、提高各年生存率方面具有一定的优势,而且Ⅲ度以上中性粒细胞减少、消化道不良反应及注射部位反应等发生率明显降低。但血小板减少和贫血发生率明显高于同类方案。因此要针对患者自身特点,权衡各方案的利与弊,选择患者耐受性较好的方案,使患者获得最大的收益。