吗啡是阿片类毒品的重要组成成分,同时也是全世界使用量最大的强效镇痛剂,但是长时间的滥用会产生严重的药物依赖。吗啡滥用者在停止使用吗啡后,一旦暴露于吗啡滥用环境会出现强烈的复吸行为。在环境线索依赖的吗啡复吸过程中,海马脑区起主要作用。急性吗啡刺激小鼠能够增加海马脑区的长时程增强(LTP),而形成环境依赖性吗啡偏爱小鼠的海马LTP受损。近年来的研究显示,蛋白质的磷酸化调节在吗啡滥用的药物渴求行为中起重要作用。其中,磷酸蛋白磷酸酶2A(PP2A)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶,在细胞的生长、发育、微管微丝蛋白的调控以及神经突触可塑性等多方面发挥着重要的功能。有研究发现在吗啡成瘾小鼠模型中组蛋白的乙酰化水平升高,人为增加组蛋白的乙酰化水平能够促进吗啡成瘾。然而,PP2A分子是否可以通过影响海马脑区突触可塑性进而调控吗啡的骗爱行为,目前尚未见到相关报道。因此,我们利用分子生物学的方法,构建CAl-Cre;PP2Aflox/folx条件性基因敲除小鼠(KO),并通过行为学分析、离体脑片电生理记录和免疫印迹等实验方法对小鼠海马CA1区PP2A在吗啡滥用及其复吸过程中的分子机理进行研究探讨。行为学结果发现,经过吗啡条件位置偏爱(CPP)实验,PP2Aflox/flox(WT)对照组小鼠和KO小鼠均可以形成吗啡位置偏爱,消退训练后两组小鼠的偏爱行为也均可以消退。在点燃阶段,WT小鼠用低剂量吗啡可以引起其吗啡偏爱行为,虽然低剂量的吗啡同样可以诱发KO小鼠偏爱行为,但是偏爱效果明显低于WT小鼠。两组小鼠在各个阶段的运动能力均没有差异。这表明海马CA1区的PP2A分子参与空调吗啡偏爱点燃阶段的行为,而且这并不是通过影响小鼠运动能力导致的结果。偏爱的点燃阶段行为也可以模拟吸毒者经戒断后的复吸行为。我们通过分子生化实验分别检测两组小鼠伏隔核、中脑腹侧被盖区、海马、前额叶皮层以及杏仁核5个与成瘾相关脑区的PP2A表达情况及其磷酸化水平。结果表明在两组小鼠中,吗啡对脑区的影响产生的结果是不同的。这也表明海马CA1区的PP2A可能影响海马到其他脑区的传递,通过几个不同脑区间的相互作用来共同调控吗啡偏爱的点燃阶段行为。通过离体脑片电生理技术,记录经过低剂量吗啡点燃后小鼠海马Schaffer侧支到CA1区的LTP,发现KO小鼠海马的LTP诱导受阻,而WT小鼠可产生LTP。这表明海马CA1区的PP2A通过影响海马脑区的可塑性进而对吗啡的骗爱行为产生影响。我们给WT小鼠腹腔注射一定浓度的丁酸钠,并在消退阶段增加小鼠的快乐运动,结果在点燃阶段小鼠也出现了与KO小鼠相同的行为表型,海马可塑性的改变也与KO小鼠相同,这提示我们吸毒者在成功戒毒后经常进行体育锻炼,可能会有效降低吸毒者的复吸率。我们的研究结果表明海马CA1区的PP2A主要通过影响海马脑区的可塑性,而参与调控了环境线索依赖的吗啡记忆的提取过程,PP2A可能是药物滥用后对药物渴求行为再发生的潜在分子靶点。为临床治疗阿片类毒品复吸及相关药物的开发提供了新思路。