【摘 要】
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肝脏是体内新陈代谢的主要场所,同时也是多种药物与纳米材料的靶器官。药物源性肝损伤经常是新药审批失败、药物上市后被限制使用甚至撤市的最主要的原因。纳米材料因靶向性强、载药率高等优点被广泛应用到药物运输领域,但目前还不清楚当药物装载在纳米载体上时,药物的不良反应将如何被纳米材料改变。常见的阳离子两亲性药物(CADs)的副作用是导致磷脂在细胞内过度积累,引发磷脂质病(PLD)。在此之前,我们已经报道过几
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肝脏是体内新陈代谢的主要场所,同时也是多种药物与纳米材料的靶器官。药物源性肝损伤经常是新药审批失败、药物上市后被限制使用甚至撤市的最主要的原因。纳米材料因靶向性强、载药率高等优点被广泛应用到药物运输领域,但目前还不清楚当药物装载在纳米载体上时,药物的不良反应将如何被纳米材料改变。常见的阳离子两亲性药物(CADs)的副作用是导致磷脂在细胞内过度积累,引发磷脂质病(PLD)。在此之前,我们已经报道过几种已知的CADs装载上聚乙二醇氧化石墨烯(PEG-GO)可以加重PLD。在目前的研究中,我们扩展了研究对象,选取LOPAC(?)1280药理活性化合物库中新发现的22种能诱导PLD的CADs,以研究PEG-GO负载这22种CADs后否能改变它们诱导的PLD强度。我们首先将22种CADs装载于PEG-GO上,分别与巨噬细胞RAW264.7共孵育。结果发现,当CADs装载上PEG-GO后,其诱导的PLD强度可以增强、不变甚至减弱。与游离Ifenprodil相比,负载Ifenprodil的PEG-GO在RAW264.7细胞中表现出最高的PLD增强效应,这一效应在另一种人肝癌HepG2细胞模型中得到了证实。此外,我们采用2D原代肝细胞和3D原代肝球模拟体内条件进一步验证PEG-GO对If enprodil诱导的PLD的增强作用。实验结果显示,在PEG-GO/Ifenprodil处理的2D原代肝细胞和3D原代肝球中,磷脂的沉积比游离Ifenprodil处理组更强。因此,我们提供证据表明纳米载体会加重药物的不良反应,需要监管机构起草相关文件指导纳米技术的安全使用。另外,我们用原代肝球评价了五种何首乌单体的肝毒性,发现肝毒性:单蒽酮>大黄酸>大黄素>大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷>大黄素甲醚,为何首乌致肝毒性的生物学机制和主要毒性物质的研究提供一定的数据参考。
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