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本课题旨在通过CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多态性对环孢素处置影响的研究,为基因导向个体化药物治疗在器官移植领域的实施奠定理论基础。为此我们进行了一系列的研究,首先我们研究了CYP3A4*18A、CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T在中国汉族人群中的分布特征,建立了可用于分析CYP3A4*18A、CYP3A4*18B基因型的简便、实用、经济的PCR-RFLP法。
在健康志愿者中,我们考察了CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性对环孢素药代动力学参数的影响,考察了男性和女性环孢素药代动力学的特性;从肾移植患者中,选择术后一周内监测了环孢素血药浓度的病人,分析了CYP3A4*18A、CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性与环孢素药代动力学的相关性,同时还分析了由CYP3A5*3和MDR1C3435T构建的单倍体对与环孢素药代动力学的相关性。
采用PCR-RFLP方法分析CYP3A4*18B的基因型;HPLC/ESI-MS方法用于检测健康志愿者静脉全血中的环孢素浓度;环孢素药代动力学参数采用WinNonlinprogram软件,依非参数模型计算。结论表明了在健康志愿者中,CYP3A4*18B基因多态性和性别与环孢素的药代动力学,而且这个突变可能与CYP3A4酶活性升高相关。