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研究背景乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)的感染,对于人类的生命健康已造成严重危害,而母婴传播是我国HBV感染的重要途径。新生儿出生后24h内及时双重注射乙肝免疫球蛋白(Hepatitis B immunoglobulin,HBIG)联合接种乙肝疫苗(Hepatitis B vaccines),可大大降低新生儿的HBV感染,但仍有5%～10%的婴儿HBV母婴阻断失败,从而导致HBV垂直感染。HBV-DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素,HBV-DNA水平较高(>107copies/mL)时新生儿更易发生母婴传播。大量研究显示,慢性HBV感染母亲在妊娠中后期时及时抗病毒治疗,可大大降低产前血清中的HBV-DNA水平,从而降低母婴免疫失败的几率。替比夫定(Telbivudine,LdT)可有效阻断母婴垂直传播,其对于孕妇的抗病毒疗效及安全性已得到广泛关注。研究目的评估妊娠中晚期慢性HBV携带的高病毒载量孕妇应用替比夫定阻断母婴传播的抗病毒疗效及安全性。研究方法选取2015年10月至2017年12月就诊于山东大学第二医院肝病科,乙型肝炎e抗原(Hepatitis B virus e antigen,HBeAg)阳性、肝脏生化学指标正常且HBV-DNA>1.0x107copies/mL的妊娠24～28周孕妇,设定为携带者组;符合抗病毒指征(HBeAg 阳性、HBV-DNA>1.0×107copies/mL、ALT 持续升高>2XULN)的慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)育龄期女性,设定为慢乙肝组。两组患者均给予替比夫定(LdT)600mg qd 口服抗病毒治疗,携带者组于产后立即停药并可母乳喂养,慢乙肝组继续用药治疗。所有患者分别于基线、治疗1月时、治疗3月时(携带者组于分娩前)进行丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、HBV-DNA 定量、HBV 血清标志物、肌酸激酶(Creatine kinase,CK)等指标的监测,携带者组继续随访至产后6月。停药后若出现ALT升高至(1～3)×ULN者,暂不行保肝治疗,密切随访观察;若ALT≥3×ULN者,则予常规保肝药物治疗,并继续进行随访。记录检查结果并进行统计学分析,以探讨替比夫定用于母婴阻断抗病毒治疗的疗效及安全性。研究结果1.本研究共入组61例符合纳入标准的患者,其中携带者组40例,慢乙肝组21例(6例为孕妇)。携带者组孕妇治疗前HBV-DNA为7.99±0.43lg10copies/mL,ALT为25.00±8.25U/L,开始服用LdT时间为妊娠第27(24～28)周,治疗时间为13(6～15)周。慢乙肝组患者治疗前HBV-DNA为7.65±0.42lg10copies/mL,ALT 为 175.38±35.16U/L,随访时间为 13(12～13)周,所有患者均为抗病毒初治。2.治疗前两组患者HBV-DNA水平无统计学差异,分娩前(治疗3月时)携带者组HBV-DNA 定量降至 3.81±0.99lg10copies/mL,明显低于基线水平(T=23.97,P<0.001);慢乙肝组降至(2.76±0.27)lg10copies/mL,病毒量下降程度明显高于携带者组(T=6.20,P<0.001);慢乙肝组HBV-DNA转阴率为95.24%(20/21),明显高于携带者组(27.5%,X2=25.81,P<0.001)。3.携带者组分娩前乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen,HBsAg)下降至4.37±0.35IU/mL,HBeAg下降至 1463.83(211.00～1845.30)S/CO,两者较基线有缓慢下降T=0.29,P>0.05;H=5.09,P=0.08),而慢乙肝组治疗3月时HBsAg和HBeAg滴度分别下降至3.61 ±0.52IU/mL和33.26(0.32～1147.47)S/CO,较基线均有明显下降(T=5.59,P=0.006;H=20.73,P<0.001);且慢乙肝组中HBeAg转阴率为9.52%(2/21),携带者组无1例转阴(0/40),差异有统计学意义(X2=25.81,P<0.001)。4.40例携带者组产妇分娩后立即停用LdT抗病毒治疗,其中5例产妇在分娩后1个月内出现ALT升高(12.5%),分别为70、74、75、81、97U/L,对其未给予保肝药物治疗,并继续进行随访。该5例患者在随后6个月的访视中,ALT相继恢复正常。停药1月时,40例患者HBV-DNA反弹至(7.20 士0.88)lg10copies/mL,回到基线水平,其中5例肝功异常患者的平均HBV-DNA定量为(7.20±0.68)lg10copies/mL,较其余35例ALT正常患者无统计学差异(T=0.016,P=0.99);HBsAg 和 HBeAg 滴度均回至基线水平(T=0.46,P>0.05;H=0.023,P>0.05)。停药3个月、6个月时,上述指标较基线均无明显差异(P>0.05)。5.携带者组抗病毒治疗期间有3例患者出现CK升高,分别为228、363、308U/L,1级*CK升高的累积发生率为7.5%(3/40),未出现3级及以上CK升高者,较慢乙肝组CK升高率(1/21,4.8%)无明显统计学差异(X2=0.168,P=0.681)。6.携带者组产妇中有2例出现早产,早产率5.00%(2/40),30例婴儿除2例早产儿(34w,35+3w)低出生体重外,余生长发育指标均正常。40例婴儿中,有12例未检测乙肝五项定量(未满7月);余28例婴儿于出生后7～12月外周血检测显示HBsAg均阴性,HBsAb均阳性,母婴阻断率100%(28/28)。结论1.高病毒载量慢性HBV携带孕妇在妊娠中晚期应用LdT抗病毒治疗,可以显著降低HBV-DNA载量,有效阻断HBV母婴传播。2.分娩后立即停药后12.5%的慢性HBV携带产妇ALT出现轻度异常,ALT可自行恢复正常。停药后慢性HBV携带产妇HBV-DNA反弹至治疗前水平。慢性HBV携带产妇在分娩后立即停用抗病毒药是安全的。3.慢性HBV携带孕妇孕期内短期内应用LdT,CK升高比例类似于非孕妇的慢乙肝,具有良好的耐受性和安全性;新生儿生长发育良好。