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IFN-α是迄今唯一没有诱导HIV病毒耐药性的药物,也是HIV/HCV共感染人群中丙肝治疗的唯一有效药物,但IFN-α在HIV-1临床治疗中抗病毒活性偏低、易引起毒副作用的特点使其应用受到限制。因此,继续探索IFN-α抗HIV的机制机理,筛选新型高效低毒副作用的干扰素有着重要的意义。
本研究主要在细胞水平、HIV感染的hu-PBL-SCID小鼠和SHIV感染的食蟹猴模型中评估了新型重组干扰素sIFNα的抗逆转录病毒活性。MTT实验结果显示:AZT EC50值为8ng/ml,与NIH公布的1.6ng/ml基本相符;sIFNα的。EC50值为0.06ng/ml(换算后约40 U/ml),IFN-α的EC50值为100ng/ml,表明sIFNα在细胞水平具有较强的抗HIV-1 IIIB病毒的能力。HIV感染的hu-PBL-SCID小鼠和SHIV感染的食蟹猴为抗HIV药物研发中体内药效评价的经典模型。小鼠实验结果显示:在0.01MU~0.75MU范围内,以不同梯度的sIFNα剂量对小鼠每天进行治疗,部分小鼠在HIV感染后转为HIV阴性;以1.25MU的剂量治疗时,全部小鼠均可转为HIV阴性,表明sIFNα在小鼠中具有良好的抗HIV活性。猴体实验结果显示:8MU和24MU剂量的sIFNα对已经产生AIDS样临床症状的食蟹猴无显著治疗效果,对SHIV感染早期的猴体治疗效果还有待研究。sIFNα在上述三项实验中均只显示出较轻微的毒副作用。综上所述,sIFNα在体外实验和小鼠实验中展示出良好的抗HIV活性,在临床应用上有一定的潜力,值得进一步的研究。
Tetherin为新近发现的一种由IFN-α诱导的抗HIV宿主因子。已知Tetherin可广谱的阻止HIV、埃博拉、拉沙热等多种包膜病毒的释放。本研究从非洲绿猴的Cos-7细胞系中克隆到了两种形式的Tetherin蛋白,对其抗HIV-1活性进行了研究。实验结果表明,携带单核苷酸多态性(SNP)差异的两种蛋白皆可有效阻止野生型HIV-1病毒的释放,在抗HIV-1活性上没有差异。进一步的实验中,将对非洲绿猴Tetherin多态性蛋白抗HIV-2、SIVagm等包膜病毒的活性进行研究,对猴体内Tetherin蛋白是否具有多态性进行核实,希望能够阐明Tetherin多态性在宿主抗病毒进化上的意义。