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目的:随着新药的不断开发,急性药物性肝损伤(DILI)的病例逐渐增多。在欧美国家,DILI是急性肝功能衰竭最常见的原因,引起了相当的重视。根据1990年国际共识意见标准,DILI分为淤胆性、肝细胞性和混合性3种类型。DILI分型和胆红素水平与预后相关,Hys定律指出“药物引起的肝细胞性损伤合并临床黄疸者,死亡率至少在10%以上”。因此,高胆红素血症的肝细胞性亚型病例应是临床关注的重点。但仅凭肝损伤类型和血清胆红素水平还不足以预测预后,需要进一步探索与预后相关的其它因素。本文在高胆红素血症的肝细胞性急性DILI中进行了初步研究,旨在分析预后不良的相关因素并验证Hys定律的死亡率。
方法:回顾性分析中山大学附属第一医院2000年1月~2008年8月住院的伴有高胆红素血症(总胆红素≥正常上限值2倍,即总胆红素≥2ULN)的肝细胞性急性DILI病例。急性DILI的诊断同时参考临床标准和RUCAM简化评分标准。按1990年国际共识会议标准进行分型。住院期间已死亡或肝移植者纳入死亡组。出院时达下列指标者纳入存活组:①谷丙转氨酶<2ULN且总胆红素<2ULN;或②谷丙转氨酶和总胆红素连续三次检测呈下降趋势,临床情况好转。出院时未达上述标准者,电话随访预后,若发病后6月内未发生肝源性死亡或肝移植者纳入存活组。对符合要求的入选病例,分析临床特点及计算死亡率。比较死亡组和存活组间的致病药物、年龄、性别及辅助检查情况。选择两组间有差别的指标进入logistic回归模型,筛选出预后不良的相关因素。再在入选病例中筛选出符合美国食品药品监督管理局(FDA)对Hys定律中“肝细胞性黄疸”定义的病例并计算其死亡率。
结果:⑴患者一般情况:共收集到符合要求的总胆红素≥2ULN的肝细胞性损伤型DILI病例112例,死亡组17例(死亡率15.2%)。平均年龄51.0岁,男性占61%。91.1%急性肝损伤发生在院外。致病药物主要包括中草药(25%)、抗结核药(12.5%)。血清总胆红素达峰时间平均落后于谷丙转氨酶9天。⑵对112例总胆红素≥2ULN的肝细胞性损伤亚型病例进行分析,死亡组和存活组两组间年龄、性别、谷草转氨酶及谷丙转氨酶没有差别;血清总胆红素、白蛋白水平和凝血酶原时间的差别具有统计学意义,且与预后不良相关。再对其中39例总胆红素≥10ULN的肝细胞性损伤亚型病例进行分析,存活组27例,死亡组12例,两组间比较仅凝血酶原时间有统计学差异且和预后相关。⑶符合FDA对Hys定律中“肝细胞性黄疸”定义的病例105例,其中死亡16例,死亡率为15.2%。
结论:①胆红素升高、凝血酶原时间延长和白蛋白降低,是伴高胆红素血症的肝细胞性急性药物性肝损伤预后不良的危险因素。凝血酶原时间是其中最强的预后指标。②符合FDA对“肝细胞性黄疸”定义的急性药物性肝损伤患者,死亡率15.2%,与Hys定律的死亡率相符。