基于金属—有机自组装的光学治疗增强型纳米药物的制备及应用

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纳米药物在分子影像领域和光学治疗领域都得到了广泛的研究,但是很多时候纳米材料由于生物毒性而限制了在临床中的应用。制备生物相容性好、光学治疗效果较好、病灶区域较高的光学治疗制剂能够克服这些问题。本论文中,我们利用临床推广的光学治疗小分子通过自组装反应形成纳米颗粒来扩展光学治疗的应用,也为纳米药物临床研究起着很好的推动作用。本论文主要内容概括如下:1.第一章,我们归纳了纳米药物的研究现状,并且对不同种类纳米药物载体进行了详细介绍。通过对金属有机纳米结构不同制备方法的考察,以及金属有机纳米颗粒在疾病的诊断和治疗的研究现状,我们确定了通过金属离子和光敏剂直接制备金属有机纳米颗粒的研究课题。并且,在分子影像技术的指导下,可以实现金属有机纳米颗粒的光学治疗诊断一体化。2.第二章,我们研究了光敏剂二聚体血卟啉盐(DVDMS)的光动力治疗效果。并且,通过对DVDMS药物的结构分析,考察了 DVDMS和锰离子(Mn2+)的作用。我们发现Mn2+的加入对DVDMS的光学吸收和光动力性能都有很大的促进增强效果,并且能够产生很好的光热性能。通过对这种自组装性能的研究,我们制备了 DVDMS和Mn2+自组装纳米颗粒(Mn/DVDMS)。并且,Mn/DVDMS具有很好的对肿瘤细胞的光学杀伤性能。我们构建的自组装纳米颗粒为临床研究的光敏剂DVDMS的进一步推广有着很好的指示作用。3.第三章,我们制备了二氧化锰片(MnO2)作为DVDMS的高效载体。并且,我们制备的MnO2/DVDMS能够在H2O2的酸性溶液或者谷胱甘肽(GSH)溶液中分解释放Mn2+,释放的Mn2+能够接着和DVDMS自组装成Mn/DVDMS纳米颗粒。在肿瘤细胞和肿瘤内,MnO2/DVDMS也能够在溶质中能够二次组装成Mn/DVDMS纳米颗粒。并且,MnO2/DVDMS和H2O2能够产生氧气,GSH含量降低,这些对光动力治疗的都有增强作用。这种肿瘤微环境效应二次组装能够为其他纳米药物的设计提供较新颖的策略。4.第四章,我们研究了吲哚菁绿(ICG)和Zn2+的作用,发现ICG和Zn2+能够自组装成纳米结构(Zn/ICG)。进一步的,利用这种作用,Zn(Ⅱ)-二甲基吡啶胺分子(DPA-Zn)代替Zn2+和ICG结合制备了 ICG的纳米结构(nanoICG)。接着,纳米结构表面修饰RGD多肽(R-nanoICG),并且可以增强survivin-siRNA(S-siRNA)的递送。该纳米复合物具有光热和基因的联合治疗效果,并且在通过联合治疗作用完成了肿瘤的清除。5.第五章,眼部新生血管中的survivin蛋白不仅抑制细胞凋亡促进分裂从而增强血管新生,而且survivin也可以通过对VEGF的上调来进一步促进血管新生。基于此,我们创新性的设计了利用R-nanoICG/S-siRNA进行光热和基因的联合治疗眼部血管新生的策略。通过R-nanoICG/S-siRNA的基因治疗作用,能够导致眼角膜新生血管中survivin和VEGF调低,抑制血管的新生。接着,通过光热治疗,产生新生血管的清除。总之,通过联合治疗策略,能够有效的治疗角膜血管新生。
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