卡培他滨是由Roche公司研发的核苷类抗肿瘤药物,主要用于治疗结肠/直肠癌,抗肿瘤谱广,在胃癌和乳腺癌治疗方面也颇具疗效。索格列净为SGLT-1/2双重抑制剂,由Lexicon/Sanofi公司联合开发,于2019年4月获欧盟批准上市,用于1型糖尿病的胰岛素辅助治疗,目前已被临床研究证明其在心血管方面的治疗作用。本文进行上述两个品种的合成工艺研究,通过参数筛选进行工艺优化,为其产业化开发奠定基础,本文研究内容具有科学意义和应用价值。具体研究内容及成果如下:1.卡培他滨合成工艺研究以D-核糖（2）为起始原料,经丙酮叉保护、磺酸酯化、还原、水解、乙酰基保护得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖（6）。6经糖苷化、酰胺化、脱保护共7步主反应得到卡培他滨（1）,总收率为23.2%,纯度为99.94%。具体研究成果如下:（1）将磺酸酯4改为磺酸酯10,使用新的缚酸剂三乙烯二胺（DABCO）制备10,确定用无水乙醇重结晶,提高收率至87.7%,纯度可达98.07%;（2）胞苷8的制备过程中,优化了硅烷化条件,大幅度缩短硅烷化反应时间。换用新的Lewis酸三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）,收率提高至81%（以7计）,确定用异丙醇重结晶,纯度高达100%;（3）对卡培他滨进行了强制降解研究,设计合成了欧洲药典收录的7个特定杂质,共计得到12个不同类型的有关物质。降解产物纯度均大于95%,合成的杂质纯度均大于98%,为卡培他滨及关键中间体的质控奠定了扎实的基础。2.索格列净合成工艺研究以L-木糖（40）为起始原料,经丙酮叉保护、选择性水解、伯醇氧化、吗啉成盐、分子内脱水偶联得到[（3aS,5R,6S,6aS）-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧戊环-5-基]（吗啉代）甲酮（22）。22与4-（2-氯-5-溴苄基）苯乙醚（26）偶联得到甲酮50,再经羰基还原、扩环、乙酰基保护、异头碳基团改造、脱保护共11步主反应得到索格列净（21）。其中,关键中间体吗啉酰胺22的制备收率为44%,纯度可达100%;索格列净的制备总收率为50%,纯度为99.92%。具体研究成果如下:（1）确定以磷酸/水（pH2）作为41选择性水解体系,利用盐析效应提高水解产物的萃取效率;（2）确定以31%亚氯酸钠/2%次氯酸钠作为伯醇氧化体系,溶剂定量3倍体积,缓冲液定量为6倍体积,改善了产物水溶性较好的问题;（3）制备22时,后处理改为过滤后浓缩反应液,加正庚烷固化,纯度可达100%,收率为85%;（4）将碘代物27替换为溴代物26,以异丙基氯化镁为偶联试剂。简化了后处理方法,先用石油醚打浆,再用混合溶剂（正庚烷:乙酸乙酯,体积比3:1）重结晶,纯度可达100%,收率为82%;（5）改造53异头碳基团的过程中,Lewis酸由三氟化硼乙醚改为TMSOTf（1.5 eq）,溶剂改为1,2-二氯乙烷,并在碘甲烷之后加入N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）,收率可达 91.3%;（6）将35脱保护改为在甲醇中用氨水进行,避免使用较为危险的甲醇钠,条件更为温和。经优化后,卡培他滨及索格列净均进行了三批放大验证实验,工艺参数稳定,操作简单,原料相对价廉易得,各反应收率稳定,产品纯度较高,符合质量要求,经优化的制备工艺具备工业化生产的潜力。