热休克蛋白90(Heat shock protein 90，Hsp90)是广泛存在于真核细胞中的一种协助新生肽链或变性蛋白正确折叠的分子伴侣，也是一种重要的肿瘤标志物，与癌症的发生、发展存在紧密的联系。
　　苯安莎霉素类天然产物是从吸水链霉菌(streptomyces hygroscopicus species)中分离得到的一类十九元大环内酰胺化合物(如图1)，能选择性抑制Hsp90的分子伴侣活性，具有良好的抗肿瘤活性。
　　鉴于其突出的药理活性，苯安莎霉素类天然产物具有很好的药物开发价值。为了解决此类天然产物普遍存在的水溶性差、肝毒性强等问题，前人进行了大量的半合成结构优化工作。但临床反馈的信息表明，这些半合成手段仍未能彻底解决其肝毒性问题，限制了进一步的临床开发。
　　考虑到半合成手段的局限性，我们认为全合成方法是针对骨架结构改造的一种更为有效的手段。本文依据苯安莎霉素类天然产物与Hsp90蛋白的共晶结构，确定了芳环、C4-C5、C6、C8、C11、C14等拟改造的活性位点。
　　以上述结构改造位点为指引，以此类天然产物中活性最好的Geldanamycin为目标分子，设计了一条满足以下两个基本要求的合成路线(如图2):①分散改造位点，将其置于不同合成砌块，并重点考察砌块组装方法的可行性和实用性;②片段的合成及组装方法应尽量满足结构改造工作的需求。
　　按照以上设计方案，开展了如下实验工作:
　　1)利用Sharpless不对称环氧化、选择性环氧开环、Noyori不对称还原、选择性锡氢化、Neigishi偶联等步完成了C5-C12片段的合成。其中C6、C7位手性构建与C8位甲基的构建策略为后续C6和C8位的结构改造预留了空间，提供了简便易行的化学方法。
　　2)以Evans辅基诱导的不对称烷基化反应构建C14位手性中心，并引入苯基砜基基团，完成C13-C21片段的合成。该种合成方法为C14的结构多样化提供了方便。
　　3)以苯基砜基碳负离子与醛的亲核加成及随后的Dess-Martin氧化、SmI2还原脱除反应实现了C5-C12和C13-C21片段的连接。
　　4)尝试了一步和分步两种不同引入C1-C4片段的方法，阐明了分步引入方法的优越性。
　　5)随后经BOPC1作用下酰胺化关环、A1C13/Anisole体系脱除保护基等反应，完成Geldanamycin的全合成。以中间体醛C5-C12片段计起，线性步骤16步，总产率10.98％。
　　综上所述，本文工作以新药发现为导向，设计了一条适合结构改造的全合成路线，并成功实现了此类天然产物代表性结构Geldanamycin的全合成。
　　另外，为了实现衍生化合物库的快速构建，本文设计了衍生化先导骨架结构(如图3)，并利用以上介绍的全合成路线完成其合成工作，这为后续的结构改造工作打下了坚实的化学合成基础。