【摘 要】
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在过去几十年里,为应对恶性肿瘤的异质性以及肿瘤患者个性化的治疗需求,肿瘤精准治疗应运而生。纳米药物输送系统和分子水平上的肿瘤精准治疗相结合,可以从药物的肿瘤靶向输送、诊疗一体化以及药物控制释放等方面提升肿瘤精准治疗效率。细胞膜来源纳米囊泡以其个性化生物来源的特征在肿瘤精准治疗应用中具有其独特的优势。目前细胞膜来源纳米囊泡在肿瘤精准治疗中的应用研究主要集中于药物靶向输送能力的提升。然而,由于功能化策
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在过去几十年里,为应对恶性肿瘤的异质性以及肿瘤患者个性化的治疗需求,肿瘤精准治疗应运而生。纳米药物输送系统和分子水平上的肿瘤精准治疗相结合,可以从药物的肿瘤靶向输送、诊疗一体化以及药物控制释放等方面提升肿瘤精准治疗效率。细胞膜来源纳米囊泡以其个性化生物来源的特征在肿瘤精准治疗应用中具有其独特的优势。目前细胞膜来源纳米囊泡在肿瘤精准治疗中的应用研究主要集中于药物靶向输送能力的提升。然而,由于功能化策略的局限性,基于细胞膜来源诊疗一体纳米囊泡常面临着载药量及产量低、药物装载及释放可控性差等困境。本文通过电穿孔和膜融合策略开发了基于细胞膜来源纳米囊泡的诊疗一体药物控制释放系统,取得了良好的肿瘤治疗效果。本文主要研究成果如下:（1）利用电穿孔功能化策略开发了一种多功能载药肿瘤细胞微颗粒用于成像引导的肿瘤光热联合低剂量化疗。在本研究中,将诊疗一体化试剂硒化铋纳米点和阿霉素通过电穿孔预先装载至亲本细胞中,而后经紫外线诱导分泌得到硒化铋纳米点和阿霉素共包载的多功能肿瘤细胞微颗粒（Bi2Se3/DOX@MPs）。该构建策略不仅高效且可控性好,实现了Bi2Se3/DOX@MPs的高装载量和高产量,同时不会造成膜结构的损伤,维持了其优异的固有生物学行为。细胞摄取研究显示,Bi2Se3/DOX@MPs经由膜融合的方式被细胞摄取,从而获得增强的细胞摄取和肿瘤穿透能力,并借此规避溶酶体陷阱实现对肿瘤细胞的高效杀伤。Bi2Se3/DOX@MPs尾静脉注射到H22荷瘤小鼠体内后,源于其固有的肿瘤归巢靶向能力,显示出了良好的肿瘤靶向性和体内光热升温效果。其出色的CT和PA成像性能,可以对药物在肿瘤组织的蓄积情况进行实时无创可视化监测,并用于引导后续治疗的进行。在808 nm近红外光照射下,在CT/PA双模态成像引导下成功实现了光热治疗和低剂量化疗的协同抗肿瘤功效,取得了优异的肿瘤治疗效果。此外,Bi2Se3/DOX@MPs较低的溶血活性、可代谢性以及低系统性毒性,均表明其具有较好的的生物相容性。（2）利用膜融合功能化策略构建了一种红细胞膜来源杂合纳米囊泡,实现了声动力响应的药物控制释放,增强肿瘤靶向治疗效果。在本研究中,分别通过超声挤出法和薄膜分散法制备得到红细胞膜来源纳米囊泡和由不饱和磷脂组成的载有血卟啉单甲醚和阿霉素的阳离子脂质体,而后将两者通过膜融合的方式构建得到具备声动力响应性能的载药杂合膜囊泡（DOX/HMME@FA-NL）。通过粒径、zeta电势、荧光能量共振转移和荧光共定位分析证实该膜融合策略的可靠性与有效性。在超声作用下,DOX/HMME@FA-NL在体外和细胞内均能够产生大量的活性氧,较高水平的活性氧通过氧化杂合膜囊泡中的不饱和磷脂进而破坏杂合膜囊泡的结构实现了药物的可控释放,进而提升了其肿瘤细胞杀伤效果。叶酸靶向基团的连接也增强了DOX/HMME@FA-NL的肿瘤靶向能力。H22荷瘤小鼠尾静脉注射DOX/HMME@FA-NL并经超声治疗后,取得超出预期的肿瘤声动力响应治疗效果。本文基于电穿孔和膜融合构建策略,实现了功能化细胞膜来源诊疗一体载药纳米囊泡的可控制备,相比于传统构建方法,提高了纳米囊泡的载药量及产量,实现了药物在肿瘤组织的可控释放,表现出了增强的肿瘤精准治疗效果。
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