【摘 要】
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帕金森综合症（Parkinson’s disease,PD）是世界上发病率第二高的神经退行性疾病。自PD被首次描述以来的200多年中,越来越多的证据将PD病理归因于黑质纹状体多巴胺通路的功能失常:-突触核蛋白在中脑黑质中积累,导致多巴胺能神经元逐步退化死亡,进而导致纹状体区多巴胺水平显着降低和症状性运动障碍。目前对于PD的组学研究集中在组织层面,忽略了细胞类型之间和细胞内部复杂的相互作用。单细胞测
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帕金森综合症（Parkinson’s disease,PD）是世界上发病率第二高的神经退行性疾病。自PD被首次描述以来的200多年中,越来越多的证据将PD病理归因于黑质纹状体多巴胺通路的功能失常:-突触核蛋白在中脑黑质中积累,导致多巴胺能神经元逐步退化死亡,进而导致纹状体区多巴胺水平显着降低和症状性运动障碍。目前对于PD的组学研究集中在组织层面,忽略了细胞类型之间和细胞内部复杂的相互作用。单细胞测序技术的提出使得无偏获取高异质性组织的单细胞表达谱成为现实。因此,本课题对PD小鼠模型α-syn-A53T小鼠及正常对照的三个脑区新鲜组织（包括中脑、纹状体和小脑）进行单核RNA测序（sn RNA-seq）和单细胞ATAC-seq（sci-ATAC-seq）,以探索PD转录和表观组学的早期失调,总共获得了74,493个单细胞。通过进行差异表达基因分析,本课题从转录组水平上比较了PD模型鼠和对照,全面描述了PD脑区特异和细胞类型特异的功能障碍,包括NF-κB通路活性的升高,离子通道的失调,蛋白质稳态网络的扰动和胞外谷氨酸浓度的失衡。此外,本课题筛选出在基因表达和染色质开放程度两方面受PD影响变化一致的基因,并将这些基因定义为PD高度相关基因（highly relevant gene,HRG）。综上所述,本研究在单细胞水平上系统地剖析PD发病机理的分子机制,可为PD诊断和治疗新方法的研究提供理论支持。
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