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目的:丁酸氯维地平是治疗不宜口服或口服无效高血压及外科手术后急性血压升高的特效药。本研究以原研制剂为参比,研究受试丁酸氯维地平静脉注射乳剂在Beagle犬体内的药代动力学特征及SD大鼠各组织的分布情况,通过计算相关药代动力学参数,评价受试制剂与参比制剂是否具有生物等效性,为受试药物的申报及临床进一步研究提供基础。方法:本研究建立了简便、快捷、灵敏的LC-MS/MS方法,对生物样品中CPB(丁酸氯维地平,Clevidipine butyrate)及其代谢物H152/81进行同时测定。研究了单剂量静脉推注Cleviprex(丁酸氯维地平静脉注射乳剂,Cleviprex)受试与参比制剂5 mg/h、10 mg/h和15 mg/h三个剂量30 min后CPB在Beagle犬体内的药代动力学特征与相对生物利用度。同时研究了单剂量静脉推注Cleviprex受试与参比制剂各3.5 mg/h,20 min后CPB在SD大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑的组织分布情况。根据测得的浓度数据,建立血药浓度-时间曲线,采用Non-compartment model计算药动学参数及相对生物利用度。应用生物利用度研究数据处理通用程序(BAPP 2.0)和t检验对药代动力学参数进行数据统计分析,以比较与评价动物体内试验药物与对照药物的药代动力学特性。结果:单剂量静脉推注Cleviprex受试制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量30 min后Beagle犬体内CPB药时曲线的末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、峰浓度(Cmax)、峰时间(tmax)、AUC0?240min、AUC0?∞、全身清除率分(ClZ)、表观分布容积(VD)别为:28.47±5.37 min、36.91±5.43 min和57.44±14.52min,20.56±1.08 min、22.03±1.46 min和21.98±1.00 min,55.51±4.95 ng/m L、97.17±6.82 ng/m L和150.87±13.11 ng/m L,21.67±7.53 min、20.00±6.32 min和18.33±9.83 min,1637.62±133.68 ng?min/m L、2899.62±93.30 ng?min/m L和4499.07±300.88 ng?min/m L,1643.63±134.69 ng?min/m L、2909.00±93.53 ng?min/m L和4514.51±297.89 ng?min/m L,0.15±0.01L/min/Kg、0.17±0.01L/min/Kg和0.17±0.01L/min/Kg,3.14±0.29L/Kg、3.80±0.35L/Kg和3.67±0.34L/Kg。单剂量静脉推注Cleviprex参比制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量30min后体内CPB药时曲线的末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、峰浓度(Cmax)、峰时间(tmax)、AUC0?240min、AUC0?∞、全身清除率分(ClZ)、表观分布容积(VD)别为:22.91±6.29 min、37.20±4.66 min和49.18±8.80 min,19.99±0.98 min、22.66±1.24min和21.61±0.75 min,61.22±3.65 ng/m L、97.00±8.99 ng/m L和158.31±7.49 ng/m L,25.00±8.37 min、20.00±8.94 min和23.33±5.16 min,1809.39±91.82 ng?min/m L、2929.56±316.48 ng?min/m L和4701.30±226.28 ng?min/m L,1814.41±93.06ng?min/m L、2937.84±316.90 ng?min/m L和4712.93±225.56 ng?min/m L,0.14±0.01L/min/Kg、0.17±0.02L/min/Kg和0.16±0.01L/min/Kg,2.75±0.07L/Kg、3.89±0.45L/Kg和3.45±0.25L/Kg。单剂量静脉推注Cleviprex受试制剂5 mg/h、10mg/h、15 mg/h三个剂量30 min后体内H152/81药时曲线的末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、峰浓度(Cmax)、峰时间(tmax)、AUC0?240min、AUC0?∞、全身清除率分(ClZ)、表观分布容积(VD)分别为:23.42±4.18 min、38.65±5.63 min和60.83±7.00 min,45.83±5.81 min、52.17±1.33 min和63.53±4.14 min,418.52±36.09ng/m L、663.04±47.51 ng/m L和999.37±65.90 ng/m L,31.67±0.82 min、30.33±0.82 min和31.33±1.03 min,16385.83±1248.48 ng?min/m L、26687.70±1423.88 ng?min/m L和43500.45±4051.84 ng?min/m L,16861.33±1241.68 ng?min/m L、27501.37±1630.58ng?min/m L和45191.64±4500.08 ng?min/m L,0.01±0.00L/min/Kg、0.02±0.00L/min/Kg和0.02±0.00L/min/Kg,0.68±0.10 L/Kg、0.95±0.04 L/Kg和1.06±0.07 L/Kg。单剂量静脉推注给药Cleviprex参比制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量30min后体内H152/81药时曲线的末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、峰浓度(Cmax)、峰时间(tmax)、AUC0?240min、AUC0?∞、全身清除率分(ClZ)、表观分布容积(VD)分别为:26.19±7.15min、54.58±21.79min和60.79±8.97 min,46.95±5.85 min、59.91±8.97 min和61.94±4.03 min,437.26±43.78 ng/m L、703.72±71.74 ng/m L和1050.09±97.77 ng/m L,31.33±1.03 min、31.67±0.82 min和31.33±1.03 min,17468.58±971.76 ng?min/m L、27900.67±4086.50 ng?min/m L和45288.04±5439.76 ng?min/m L,18048.89±958.72 ng?min/m L、29133.85±4192.65ng?min/m L和46946.36±5479.96 ng?min/m L,0.01±0.00L/min/Kg、0.02±0.00L/min/Kg和0.02±0.00L/min/Kg,0.65±0.09 L/Kg、1.03±0.12 L/Kg和1.00±0.17 L/Kg。单剂量静脉推注受试制剂与参比制剂Cleviprex三个剂量组(5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h)30 min后Beagle犬体内CPB药时曲线下面积(AUC0?240min)以及Cmax分别进行线性回归得相关系数分别为r2=0.9723、r2=0.9526和r2=0.9535、r2=0.9528。显然,静脉推注给药Cleviprex受试与参比制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量组30 min后CPB在Beagle犬体内的AUC0-240min、Cmax均与给药剂量基本成正相关,符合线性药代动力学特性。以原研制剂为参比,单剂量静脉推注Cleviprex受试制剂5 mg/h、10 mg/h、15 mg/h三个剂量各30 min后CPB入血的相对生物利用度分别为90.7%±9.0%、99.9%±10.2%,95.9%±7.8%。组织分布研究结果表明,两种制剂中CPB在SD大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑组织的6个时间点上均有不同程度的药物浓度被检出,其在各组织中浓度的顺序为脑>心>脾>肺>肾>肝。给药后,CPB在体内分布广泛而迅速,其中脑分布最高,其次为心脏和脾脏,并且CPB在脑中可较长时间的保持较高的浓度。在持续给药10 min时,心脏中的CPB的量最高,20 min停止给药后,CPB的量在各组织中的分布急剧下降,120 min后基本检测不到。两制剂中的CPB在肝脏中的分布均很低。代谢产物H152/81在各组织中的浓度较高,其中以肺中分布量最高,其次是心、肾、脾、肝,脑中含量最低。结论:Cleviprex在Beagle犬体内的吸收基本呈线性动力学,受试制剂与参比制剂的Cmax和AUC0?240min均值比的90%置信区间在80%~125%之间,且主要药代动力学特性tmax、t1/2基本一致,表明受试制剂与参比制剂具有生物等效性。CPB及其代谢物H152/81在SD大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑组织中分布广泛且迅速,CPB在体内易被清除,不产生蓄积,药物安全有效。