原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous systemlymphoma,PCNSL)是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），肿瘤位于脑组织、眼睛、软脑膜或脊髓，主要由弥漫性大B细胞组成。在西方国家，PCNSL的发病率为5/1000000， PCNSL在NHL中占1%，在所有原发颅内肿瘤占3%-5%。流行病学资料显示：PCNSL的发病率在经历过去20年增长之后，近来出现下降，特别是在患有艾滋病（AIDS）的年轻人群中；这可能与新的活性抗病毒药物的进展有关。不过，有免疫力的中老年（>50岁）患者的发病率依然较高。PCNSL是一种恶性程度很高、进展迅速的肿瘤。CNS淋巴瘤患者的预后极差，特别是对于有免疫缺陷的患者来说，更是如此。在有免疫力的人群中，平均中位生存时间只有10-20月，5年生存率仅为20%-30%。PCNSL的临床表现通常为颅内占位性影响，在症状学上与其他颅内肿瘤相比，无明显特征。在影像学检查上，很容易与胶质瘤、转移瘤、颅内血管炎等相混淆。目前国内对PCNSL的研究多集中在单纯影像学、病理学分析、以及小样本临床报道上，而且这些研究多沿用系统淋巴瘤的分类方法，没有免疫表型的对照分析，很难对PCNSL有一个全面深刻的认识。本研究目的包括以下几点：1、临床方面：a、了解PCNSL的临床及影像特点；b、认识临床病理特点，从免疫表型分析入手寻求影响患者的预后因素，加深对PCNSL发病机制的认识；c、结合患者的治疗随访，观察年龄、性别、不同亚型、不同治疗、特殊免疫表达以及功能状态对患者的预后影响；2、从遗传学方面来探究PCNSL的发病机制，设置一个全基因组的比较基因组杂交微阵（aCGH）试验，通过分析计算，找出差异基因。进行GO pathway分析，找出相关功能基因的特征。对照已知的基因库及先前遗传学研究所得到的PCNSL相关基因，探求候选基因在PCNSL发病机制中的作用，为临床治疗提供参考靶点。在临床研究中，共收集122例PCNSL患者的临床资料，包括病历、相关实验室检查、影像资料（术前定位头颅MRI、定位CT、MRS等）。研究发现：PCNSL发病的病程长短不一，3天至半年不等，平均为1.5月。男性72例、女性50例，男女性别比1.44∶1。PCNSL各年龄阶段均可发病，10岁以下或80岁以上者发病极为少见。PCNSL的临床症状主要表现为颅内占位性病变，包括颅内压升高、局灶性神经功能障碍和神经精神症状等。有意义的发现是，在122例PCNSL中，无一例发生癫痫症状；记忆力下降或智能减退症状等精神神经症状多发在50岁以上人群。122例PCNSL肿瘤，单发病灶占54.9%；多发病变占45.1%。累计病灶数为208个，平均每名患者为1.7个。其中幕上病变109例，占89.4%；位于幕下病变5例，占4.1%，幕上下同时累及8例，6.6%。PCNSL可累及中枢神经系统的各个部位，但单独累及脑干或脊髓较为少见。本组PCNSL病例中，发现一例累及颅骨及头皮。总结122例PCNSL影像学特征如下：PCNSL在MRI T1像，通常呈与灰质相似的影像：稍低或等信号；T2像，95%病例为等或稍高信号（与灰质相比），少数呈明显高信号；病变多呈“握雪团样”(29.5%)或“团块样”强化(67.2%)，强化多均匀一致；环形强化少见(3.3%)，可能与病变的发展程度和治疗有关。CT平扫表现为高密度（见图50），注射造影剂后，呈强化改变,。80%MRS表现为单一的CHO峰、伴有或不伴有较小的NAA峰。PET呈高代谢改变。弥散像多呈低或等信号，FLARE像多呈高信号。本组未发现出血或钙化者。本组收集95例患者病理资料，包括HE染色、免疫组化染色。根据2008年WHO淋巴造血组织肿瘤分类标准，依据相关抗原的免疫表型对PCNSL的病理学进行分类，并依据各亚型以及相关免疫表型与增值指数的关系进行分析。结果显示:1. PCNSL绝大多数都是弥漫大B细胞淋巴瘤，T淋巴细胞瘤2及伯基特淋巴瘤少见；2.按照目前Hans的亚型分类， GCB组与No-GCB组的恶性程度，无明显差异；3.通过表型分析，发现PCNSL多起自GC，且多数起源于“活化GC”，即GC晚期的B细胞或后GC早期的B细胞；4.通过对BCL-2、BCL-6、MUM1免疫表达与增值关系的研究表明，这三者阳性表达都与肿瘤的恶性程度呈正相关，预示着患者的预后可能更差。预后因素研究的结果表明：1.PCNSL可以明确的预后影响因素为年龄和发病时患者的功能状态，患者越年轻，KPS评分越高，患者的预后越好；2.BCL-6虽然在多因素分析中未能表现出明确的相关性，但单因素分析的结果说明，BCL-6的表达可能对患者的预后有一定的指导意义；3.与单纯化疗组相比，尽管联合放化疗组没有显示出对生存时间的优势，但有效率还是明显高于单纯化疗组，因此WBRT可以用作化疗的巩固治疗；4.PCNSL与系统DLBCL不同，Hans亚型分类对患者的预后无明显意义。对于PCNSL的发病机制，目前尚不清楚。由于大脑是通过血脑屏障与体系统循环分隔开的，PCNSL的B细胞淋巴瘤通常不会出现在CNS。现有研究表明：PCNSL来自B细胞，受到CNS外的因素影响、出现了某种CNS特异性的亲和力，造成了这些B细胞在CNS内的驻留或增生，但是确切的发生机制仍不清楚。在过去10年间，为了弄清PCNSL的发病机制，人们将研究的重点集中在候选致癌基因和抑癌基因位点的突变，虽然获得一定进展，但总体来说还不明确。目前研究认为，PCNSL是一个分子异质性疾病，可能不是某一基因的变化造成的，其发病与细胞外基质和细胞粘附有关。为了研究PCNSL的发病机制，本研究应用高分别率微阵-比较基因组杂交技术（aCGH），在全基因组水平上，分析比较6例PCNSL新鲜冷冻肿瘤标本与6例健康男性外周血的淋巴细胞，识别出PCNSL基因的差异性表达，借助于相关软件分析，找出PCNSL差异基因表达的信号通道。对识别出的相关基因利用定量实时反转录聚合酶链反应技术，证实这些异常遗传物质的变化是否对涉及的基因组表达产生影响。研究结果显示：1.染色体DNA拷贝数出现变异的区段主要集中（Z score<-30）在1p/q、2p/q、3q/p、5p、6q、8p、9p、10p、14q、17p/q、18q、20p、 Xq、及Yp/q,染色体扩增主要集中（Z score>30）在1q、2q、3p、4q、5p、12q、18q、19q、Xp/q；2.借助于G e n e s G E N E S GO PATHWAY分析，对所得到的14962个差异基因,从生物学功能、细胞组分以及生物学过程三个层面探讨，得出以下结论：（1）NF-kB通道、JAK-STAT通道在PCNSL的发病机制中起重要作用；（2）细胞外基质和粘附相关通道在PCNSL的发病中起到重要作用,细胞表面受体信号通道、细胞因子介导的信号通道也参与了PCNSL的发病过程；（3）MHC1型和MHC2型相关基因参与了PCNSL的发病，并间接证实免疫活动在PCNSL中的作用；（4）在PCNSL的KEGG基因分析中，发现了BMP2家族基因可能在PCNSL的转移和迁徙中起到了重要作用，并有可能成为未来PCNSL治疗的靶点。