【摘 要】
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目的:探讨PCSK9抑制剂对心肌缺血再灌注后无复流现象的影响及其通过线粒体自噬减少心肌缺血再灌注损伤后无复流的机制。方法:选取8-10周龄（250-300g）Wistar雄性大鼠,随机分为假手术组、心肌缺血再灌注组（I/R组）和心肌缺血再灌注+PCSK9抑制剂组（I/R+P组）。通过构建大鼠缺血再灌注模型,观察固定缺血时间0.5h（假手术组除外）,再灌注8h后,硫黄素S染色检测心肌无复流面积、TT
【基金项目】
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国家自然科学基金（81960047）:PCSK9调控PINK1/PARKIN介导的心肌线粒体自噬对缺血再灌注后无复流现象的影响及机制研究；
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目的:探讨PCSK9抑制剂对心肌缺血再灌注后无复流现象的影响及其通过线粒体自噬减少心肌缺血再灌注损伤后无复流的机制。方法:选取8-10周龄（250-300g）Wistar雄性大鼠,随机分为假手术组、心肌缺血再灌注组（I/R组）和心肌缺血再灌注+PCSK9抑制剂组（I/R+P组）。通过构建大鼠缺血再灌注模型,观察固定缺血时间0.5h（假手术组除外）,再灌注8h后,硫黄素S染色检测心肌无复流面积、TTC染色和伊文思蓝染色检测心肌缺血面积、HE染色观察心肌细胞形态变化,免疫组化检测PINK1/PARKIN的表达以及Western blot检测心肌PCSK9与线粒体自噬通路相关蛋白（AMPKα1-PINK1/PARKIN-P62）的表达情况。结果:大鼠心电图结果提示,本实验成功建立心肌缺血再灌注模型,硫黄素S染色结果提示:I/R组（62.5832±4.13271）面积、I/R+P组（43.6695±4.37402）面积与假手术组（0.5530±0.21447）比较差异有统计学意义（P＜0.05）。组间I/R+P组较I/R组减小,差异有统计学意义（P＜0.05）,提示无复流面积减少。TTC染色结果:提示I/R组（36.2848±3.34284）面积、I/R+P组（18.5853±1.77998）面积与假手术组（0.0000±0.00000）比较差异有统计学意义（P＜0.05）,I/R+P组和I/R组组间比较有统计学意义（P＜0.05）,提示心肌梗死面积减少。伊文思蓝染色结果提示:I/R组（51.5911±1.42548）面积、I/R+P组（33.8532±1.22495）面积与假手术组（0.4093±0.37457）比较差异有统计学意义（P＜0.05）,I/R+P组和I/R组组间比较有统计学意义（P＜0.05）提示心肌缺血面积减少。HE染色结果提示I/R+P组较I/R组心肌组织损伤程度较轻。PINK1免疫组化结果:I/R组（3.3902±0.43586）、I/R+P组（1.6862±0.28711）与假手术组（0.4959±0.06111）比较差异有统计学意义（P＜0.05）,I/R+P组和I/R组组间比较有统计学意义（P＜0.05）。PARKIN免疫组化结果:I/R组（2.2256±0.23839）、I/R+P组（1.2781±0.34240）与假手术组（0.2020±0.05412）比较差异有统计学意义（P＜0.05）,I/R+P组和I/R组组间比较有统计学意义（P＜0.05）。提示PCSK9与线粒体自噬密切相关。Western blot结果与假手术组比较,I/R+P组PCSK9（58.1800±3.45700）、AMPKα1（60.1230±3.02425）、PINK1（60.2533±7.19585）、PARKIN（52.6476±4.25032）、P62（56.9045±5.83705）以及I/R组PCSK9（68.7128±4.49052）、AMPKα1（63.5634±3.67216）、PINK1（69.2588±5.99761）、PARKIN（61.0772±7.25462）、P62（63.6847±6.30940）比较差异有统计学意义（P＜0.05）。I/R+P组与I/R组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）,可见I/R+P组线粒体自噬蛋白减少,提示PCSK9可以通过AMPKα1-PINK1/PARKIN-P62调控线粒体自噬并影响心肌无复流。结论:PCSK9抑制剂可以减轻大鼠心肌缺血再灌注后无复流;可能是通过影响AMPKα1-PINK1/PARKIN-P62通路,调节大鼠心肌细胞线粒体自噬实现的。
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