研究背景:咪唑是生物体内组氨酸和组胺的重要组成部分,在生理功能中发挥主要作用。由于咪唑环的这种特殊结构,含有咪唑结构的衍生物具有很大的药物研究价值,如抗癌、抗炎、抗菌及抗氧化等多种生物学活性。本实验室前期研究发现含咪唑结构的化合物I在体外对肺癌和肝癌具有弱的抗肿瘤活性(IC50=300-500μM),而开环得到的化合物II对肺癌和肝癌细胞的活性增强(IC50=100-300μM)。我们推测,其柔性结构提高了抗肿瘤活性。所以,本论文以化合物II为先导结构,进行了深入的结构修饰和药理活性研究。目的与意义:本研究以化合物II为先导化合物,在骨架结构的基础上,引入了两个酰胺基团,设计并合成了几种结构修饰的咪唑衍生物,以期筛选出能够抑制肿瘤细胞增值,毒副作用低的化合物,并探索目标结构对肿瘤细胞增殖抑制作用、诱导凋亡作用,期待寻找到抗肿瘤替代药物,造福于癌症患者。方法:以2-乙基咪唑、对氟硝基苯为原料,经过取代反应、还原反应和缩合反应合成了19个1-（4-取代苯基）-2-乙基咪唑类衍生物。通过MTT法、Hoechst/PI细胞凋亡染色法、蛋白免疫印迹法,研究其抗肿瘤活性及作用机制。结果:通过合成得到19个目标化合物,并通过1H-NMR,13C-NMR和HRMS进行了结构鉴定。大多数化合物显示出明显的抗肿瘤活性。其中化合物4e-4i,4l,4m和4q的抑制活性优于阳性对照的5-FU和MTX,以化合物4f的抑制活性最佳,对A549、He La和SGC-7901的IC50值分别为6.60、3.24和5.37μM,且对正常肝细胞L-02的毒性较低(IC50=152μM)。荧光显微镜下观察,细胞随着药物作用时间增加,由原来的饱满、透亮且贴壁生长状态变得皱缩、模糊悬浮生长,化合物4f诱导细胞凋亡率优于5-FU。Western blot结果显示,化合物4f使促凋亡蛋白Bax、Caspase-3、PARP的表达量上调,抑凋亡蛋白Bcl-2的表达量下调。结论:1.以2-乙基咪唑为原料,通过取代、还原和缩合反应合成了19个新型1-（4-取代苯基）-2-乙基咪唑衍生物4a-4s。2.化合物4c,4e-4i,4l,4m和4q对三种癌细胞系（A549,SGC-7901和He La）具有良好的抑制活性,其中化合物4f的抑制活性最佳,对A549、He La和SGC-7901的IC50值分别为6.60、3.24和5.37μM。3.化合物4f通过上调促凋亡蛋白Bax,Caspase-3,PARP的表达,下调抑制凋亡蛋白Bcl-2的表达,诱导肿瘤细胞（A549,SGC-7901和He La）发生细胞凋亡。