论文部分内容阅读
脂肪肝这一疾病的发生与代谢综合征有着非常紧密的联系,例如Ⅱ型糖尿病和肥胖病等疾病。相关研究表明在人的KLF11基因上发生错义突变后将会导致糖尿病的发生,这主要是由于KLF基因发生错义突变后使得胰腺中胰岛素的生物合成发生了障碍,不能有效的合成胰岛素。然而,直到目前为止小鼠KLF11基因在外周组织中的作用还不是很清楚。我们的研究证实转录因子KLF11在db/db Ⅱ型糖尿病小鼠和高脂饮食诱导的肥胖鼠(D1O)的肝组织中mRNA表达水平与对照组相比都有较显著的降低。并在以上两种模型小鼠肝组织中通过腺病毒介导的过表达KLF11基因后能够有效的激活PPARa的信号通路,从而明显的改善脂肪肝症状。同时在db/db II型糖尿病小鼠中过表达KLF11基因也能够抑制脂合成基因的表达,如SREBP-1c、FAS和ACC。除此之外,KLF11基因在db/dbⅡ型糖尿病小鼠肝中也可以显著抑制糖异生基因的表达,如PGC-1α、PEPCK和G6pase,从而降低db/db Ⅱ型糖尿病小鼠的血糖水平和改善葡萄糖的耐受性以及增加胰岛素的敏感性。反之,在db/m和野生型C57BL/6J小鼠肝组织中通过腺病毒介导的shKLF11特异性敲低KLF11基因的表达水平后,将会使得脂肪酸的氧化水平降低从而导致了肝组织中甘油三酯含量的增加；同时也破坏了机体的葡萄糖和胰岛素的耐受性。此外,用腺病毒介导的shPPARa在db/db糖尿病小鼠肝组织中过表达KLF11基因的同时敲低PPARa以及用PPARa的专一性抑制剂MK886处理在肝组织中过表达KLF11基因的高脂饮食诱导的肥胖小鼠可以消除由于过表达KLF11基因而引起肝脏中甘油三酯含量减少的影响。相反,在db/m小鼠肝组织中特异性敲低KLF11基因并同时过表达PPARa基因可以使肝组织中的甘油三酯含量保持在正常的水平。本研究结果表明KLF11基因在调节肝脏的糖脂代谢方面起着关键的作用,为治疗脂肪肝等代谢疾病提供了新的途径。