论文部分内容阅读
抑郁症是由各种原因所引起的以情绪抑郁(depression)为主要症状的一组心境障碍(mood disorder)。随着社会竞争和生活压力的增大,抑郁症(depression)的发病率不断攀升,有关抑郁症发生的原因、机制及防治策略的研究受到广泛的关注。以往的研究提出抑郁的发生与慢性应激有关。然而,应激引起抑郁发生的精确病理机制仍然不清楚。最近的研究表明海马(hippocampus)是应激激素作用的靶部位,它不仅是应激反应的高位调节中枢,更是受应激累及的最敏感的区域,与应激性抑郁的发生密切相关。随着对抑郁发生机制研究的逐步深入,神经肽Y因其在情感及行为应激反应中发挥重要功能而引起普遍关注,一般认为海马NPY可通过保护神经元起到抗抑郁作用,然而,有关NPY抗抑郁作用或NPY降低导致抑郁是通过什么途径实现的还不清楚。NO作为一种非典型的神经信使,近年来备受关注。有研究表明,NOS与抑郁发生密切相关,NO释放过量导致海马神经元损伤可能在抑郁症发病机制中起重要作用。NOS包括神经元型NOS (neuronal nitric oxide synthase, nNOS),内皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)和诱导型NOS(inducible nitric oxide synthase, iNOS)三种,其中nNOS和iNOS产生过量的NO具有神经毒素作用。有文献报道,BDNF和Kalirin-7等抗抑郁和保护神经元的作用均通过抑制NOS实现。慢性不可预见性温和应激可能使谷氨酸过量释放,NMDA受体过度激活,抑制NPY表达,导致抑郁发生。而谷氨酸的NMDA受体过度激活引起抑郁样行为也与海马NOS表达升高有关。据此,我们推测,NPY也可能是通过抑制NOS发挥抗抑郁作用。本研究通过建立慢性温和不可预见性应激(chronic unexpected mild stress,CUMS)抑郁模型,采用海马内微量注射NPY和NPY-Y1受体阻断、NOS抑制剂,进行测量动物体重变化、糖水偏爱、敞箱实验和强迫游泳实验等行为学测试并结合免疫组织化学方法检测海马内一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)包括NPY,神经元型NOS与诱导型NOS的表达变化,探讨慢性应激性抑郁发生中海马NPY和NOS的关系。研究结果如下：1.与对照组大鼠(n=8)相比,慢性温和不可预见性应激(Chronic unpredicted mild stress,CUMS)组大鼠(n=10)体重呈下降趋势；表现出明显的抑郁样行为变化；且海马NPY表达减少、iNOS和nNOS的表达显著增加。2. NPY+CUMS组大鼠(n=9)体重呈上升趋势；海马微量注射NPY后可明显改善应激引起的大鼠抑郁样行为表现；并降低海马NOS表达。选择性阻断NPY-Y1受体,该组大鼠(n=9)的体重呈下降趋势；大鼠的行为学表现能力下降；海马iNOS和nNOS表达升高。3.海马微量注射NOS抑制剂可反转CUMS所导致的大鼠体重增长缓慢及抑郁样行为变化(n=7)。4.海马微量注射NOS抑制剂能逆转NPY-Y1阻断剂所引起的大鼠体重下降和行为学表现能力下降的现象(n=10)。综上所述,CUMS和海马注射NPY-Y1受体阻断剂均能引起抑郁样行为表现,同时,海马NOS表达升高。NPY能抑制应激引起的NOS的高表达,有效地改善慢性应激引起的抑郁样行为表现。NOS阻断剂均可反转CUMS和海马注射NPY-Y1阻断剂引起的抑郁样行为变化。说明慢性不可预见性应激引起NPY降低,使NOS高表达,NO过量产生,导致海马神经元损伤可能是慢性应激性抑郁发生的主要原因之一。抑郁症的发生机制十分复杂,通过对NPY-Y1受体的调节,降低NOS过度表达可能是抑郁症治疗的重要策略之一。NPY系统可作为治疗应激相关的抑郁等精神疾病的药理学新靶标。