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乙型肝炎病毒（HBV）是全球范围内慢性肝炎肝硬化和肝癌的首要成因。核苷类药物通过抑制病毒DNA聚合酶的作用,终止DNA链的延长和合成,从而达到抑制病毒复制的作用。乙型肝炎等疾病之所以缺乏有效的治疗药物,除治疗药物本身的药理作用尚不够理想外,其主要原因是肝靶向性差。前体药物可提高药物肝靶向性、增强治疗效果、降低毒副作用。HepDirect前药是一类新的磷酸酯和膦酸酯前药,可以特异性地被肝细胞CYP450同工酶CYP3A4酶氧化,释放活性形式的核苷酸或核苷膦酸。该类药物具有明显的肝靶向性且未发现与副产物相关的毒性。若将其与新型的药物传递系统联系起来会有更好的效果。自组装药物传递系统（self-assembled drug deliverysystems,SADDS）是指具有一定表面活性的两亲性药物或前药在水溶液中自组装形成胶束、囊泡或立方相等高度分散的聚集体。SADDS相对于其它微粒分散体系在体内更稳定。药物经脂质衍生化后如满足一定分子构型特点,就可在水中自组装成SADDS。这类SADDS既有脂质前药的性质,如生物膜渗透性增强,又由于高度分散性在体内有巨噬细胞靶向性等特点。本文的设计思想是将磷酸酯前药与自组装药物传递系统相结合,再赋予其肝靶向长循环作用,可以集合他们的优势,更好的发挥药物抗病毒作用,同时又能极大的降低药物毒副作用。本文以嘌呤类核苷类似物阿德福韦（PMEA）为模型药物,经过酯化环合后得到磷酸酯前药（APE）,再经过亲酯衍生化后得到抗HBV两亲性脂质前药:月桂酰阿德福韦磷酸酯前药（LAPE）,加入具有肝靶向长循环作用的半乳糖苷制备成自组装体,并考察其体内外行为的一般规律。具体研究内容包括:1.抗HBV脂质前药的合成及性质设计并合成了抗HBV脂质前药:正辛酰阿德福韦磷酸酯前药,正癸酰阿德福韦磷酸酯前药,十二酰阿德福韦磷酸酯前药,十四酰阿德福韦磷酸酯前药,十六酰阿德福韦磷酸酯前药,十八酰阿德福韦磷酸酯前药,并对其结构进行确证。考察了前药的Langmuir单分子膜的性质。磷酸酯前药用脂肪长链衍生化后亲脂性大大增强,氢键和疏水相互作用是决定LAPE溶解性和能否形成自组装体的关键因素;前药LAPE分子的成膜性较好,具有形成自组装体的两亲性。2.半乳糖苷的合成及性质设计并合成了长循环肝靶向材料:二十聚乙二醇十六烷基醚半乳糖苷G20DE,并经行了结构鉴定。PEG链使其具有长循环作用,半乳糖能够发挥肝靶向的作用。将其与抗HBV脂质前药混合制备自组装体,能够得到形态较好、相对稳定的制剂,使其发挥长循环肝靶向的作用。3.抗HBV脂质前药自组装体的制备及结构特点用甲醇（MeOH）将前药与G20DE溶解,采用注入法制备得到了高度分散、均匀稳定的LAPE自组装体。透射电子显微镜和激光粒度分析仪观察其形态、粒径和Zeta电位,结果表明自组装体为类球形囊泡,平均粒径为68nm,Zeta电位-20.4mV。分析LAPE自组装体形成的机理为:LAPE分子在十二碳链基团的疏水相互作用和核苷基团的氢键作用下自发排列成双分子层结构,在机械力的作用下弯曲形成类球形囊泡。G20DE的脂肪链部分插入到囊泡结构中形成新的自组装体。4.抗HBV脂质前药自组装体的物理稳定性考察高温、高压、离心沉降、室温长期放置等对LAPE自组装体稳定性的影响。结果显示高温、高压对自组装体的粒径几乎无影响,前药含量几乎不变;高速离心（≤10000rpm）后自组装体粒径无变化,粒子不易聚集,重分散性好。LAPE自组装体室温放置能长期保持稳定。5.抗HBV脂质前药自组装体的化学稳定性以HPLC为含量测定方法,考察了LAPE自组装体在不同pH缓冲液、不同动物血浆及小鼠组织匀浆中的降解情况。结果表明:LAPE在pH 2.0缓冲液中很快降解,t1/2为24.8h;pH 5.5环境下相对稳定,t1/2为277h;在pH 7.4环境中能长时间保持稳定,t1/2>630h。而LAPE自组装体在不同种属动物血浆中的降解速率有所差别,其中在小鼠和大鼠血浆中降解较快,在人和犬血浆中降解缓慢。LAPE自组装体在小鼠肝组织匀浆中降解最快,t1/2小于1h。在小鼠脾组织匀浆中降解较快,而在肾中降解最慢。6.抗HBV脂质前药自组装体的初步药效学通过对HBV转染小鼠灌胃给药来考察LAPE自组装体的抗病毒效果。结果表明LAPE自组装体具有较好的抗HBV作用,LAPE能够在体内降解为原药阿德福韦磷酸酯前药抑制病毒的复制,发挥药理作用。7.自组装体在动物体内的药物动力学和组织分布LAPE自组装体经小鼠静脉注射后迅速从血液向各主要组织（心,肝,脾,肺,肾）分布,在肝组织的分布是肾的三到五倍,具有明显肝靶向性。静脉注射后在小鼠血浆的分布相t1/2为1.87min;消除相t1/2为136.8min,说明LAPE自组装体具有一定的长循环作用。长循环肝靶向作用使LAPE自组装体能更好的发挥药理作用并减小毒副作用。本文设计、筛选并制备得到了高度分散、均匀、稳定的LAPE自组装体,证明了它是由两亲性的LAPE分子在水中依靠疏水相互作用和氢键作用自组装成的纳米级囊泡结构,在一定条件下可以保持物理和化学稳定性。静脉给药后,抗HBV脂质前药自组装体在小鼠体内有明显的肝靶向性和长循环作用,能够避免其分布到其他组织而产生毒副作用并能发挥长效作用。