【摘 要】
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目的:扩张型心肌病是一种以进行性心脏扩大、心肌收缩力减弱为主要特征的心脏疾病。通常出现心力衰竭症状的扩张型心肌病患者的死亡率较高。扩张型心肌病的发生发展和基因表达变化密切相关。本研究通过生物信息学的方法从全基因的角度探索扩张型心肌病心肌组织中全基因的变化及潜在生物标志物和治疗靶点。方法:在基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus database,GEO）上下载GSE35
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目的:扩张型心肌病是一种以进行性心脏扩大、心肌收缩力减弱为主要特征的心脏疾病。通常出现心力衰竭症状的扩张型心肌病患者的死亡率较高。扩张型心肌病的发生发展和基因表达变化密切相关。本研究通过生物信息学的方法从全基因的角度探索扩张型心肌病心肌组织中全基因的变化及潜在生物标志物和治疗靶点。方法:在基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus database,GEO）上下载GSE3585、GSE42955和GSE9800三张包含扩张型心肌病心肌组织样本的芯片数据,对原始数据进行标准化预处理后进行联合分析筛选差异基因。对差异基因进行功能富集（Gene Oncology,GO）分析、KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）分析。将差异表达基因导入STRING网站进行蛋白互作（protein-protein interaction,PPI）网络分析,并通过Cytoscape软件进行可视化,从蛋白互作网络中筛选出连接最密集的前20个核心基因。此外,GSE17800数据集被下载,将这20个核心基因与左室射血分数进行相关性分析,探索与左室射血分数相关的基因;在GSE17800上验证与左室分数相关的基因是否有表达差异,ROC曲线评价与心功能相关且有差异表达的基因对扩张型心肌病的诊断效能。结果:1.我们的研究结果显示GSE3585、GSE42955和GSE9800这3个数据集共包含12个正常人心肌组织样品和31个扩张型心肌病组织样品芯片表达谱数据。GSE17800数据集有40个扩张型心肌病患者的心肌组织和8个正常人心肌组织。GSE3585、GSE42955和GSE9800三个数据集联合分析筛选出68个差异基因,其中有41个基因在扩张型心肌病心肌组织中上调,27个基因下调。2.功能聚类结果显示扩张型心肌病的差异基因富集在心脏收缩及收缩的调节、心肌细胞肥大、炎症反应、细胞外基质、细胞外基质蛋白和细胞外泌体等方面。差异基因的KEGG信号通路分析表明,这些差异基因和疟疾、流感病毒A等信号通路相关。3.将差异基因构建蛋白互作网络,筛选出互作网络中连接度评分前20个核心基因,包括CCL2、CTGF、STAT3、COL1A1、COL1A2、LUM、ICAM1、OGN、FMOD、ASPN、OMD、ANKRD1、DPT、JAK2、MYH6、NPPB、C3、NPPA和STAT4基因。4.在GSE17800数据集中将20个核心基因与40例扩张型心肌病左室射血分数的临床相关性分析表明,NPPA、NPPB、ASPN、COL1A2和CTGF与左室射血分数密切相关。5.在GSE17800数据集中对基因进行差异表达分析,结果表明NPPA、NPPB、ASPN、COL1A2和CTGF在扩张型心肌病心肌组织中表达均升高。6.ROC曲线提示NPPA、NPPB、ASPN、COL1A2和CTGF对扩张型心肌病均有一定诊断价值。结论:我们首次通过从生物信息学的角度证实扩张型心肌病的差异基因与炎症反应、细胞生长调控、细胞外基质蛋白、疟疾密切相关。我们多芯片联合分析结果表明ASPN、NPPA、NPPB、COL1A2和CTGF均在扩张型心肌病患者心肌组织中升高,与扩张型心肌病的发生发展密切相关;而且,ASPN、NPPA、NPPB、COL1A2和CTGF与扩张型心肌病患者的左室射血分数呈负相关,有可能成为扩张型心肌病的潜在治疗靶点。此外,ASPN为作为细胞外基质的分泌蛋白,可能参与细胞外基质的纤维化介导扩张型心肌病的病理过程,有机会成为扩张型心肌病临床的潜在生物标志物和新的治疗靶点。
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