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肿瘤靶向性药物累积和肿瘤响应性药物释放是构建理想抗肿瘤药物输送系统的两个基本要求。由于肿瘤组织具有超通透及滞留效应,纳米尺度的药物能选择性地进入肿瘤组织,并随循环时间的延长而蓄积。同时,藉肿瘤异常的组织结构和代谢等特点,可设计特定的药物载体结构,使纳米药物在到达肿瘤后靶向性释放而减少在正常组织中的释放。将药物纳米化还具有能显著增加药物溶解度、提高药物生物利用度等优势。因此,利用纳米技术来构建肿瘤靶向纳米药物已成为近年来肿瘤治疗领域的热点和重点。SN38是Irinotecan (CPT-11)的活性代谢产物,其体外抗肿瘤活性约为Irinotecan的数百至一千倍,但SN38在任何一种生物相容性试剂中的溶解性都极差,导致其无法直接用于临床。本论文第一部分工作旨在合成具有肿瘤靶向性和临床应用潜能的新型SN38纳米前药。鉴于肿瘤细胞的异质性及癌细胞内多存在还原型谷胱甘肽(GSH)或活性氧自由基(ROS)水平显著升高,我们通过在SN38的10位酚羟基上引入短链OEG,并引入硫醚结构,成功获得新型、具有GSH/ROS双响应特性、能更特异性靶向肿瘤组织的SN38纳米输送体系OEG-2S-SN38。进一步研究证实OEG-2S-SN38的载药量高达35%,可在水中形成直径约100nm的球形囊泡结构,并能在GSH高表达的细胞内通过硫解及在ROS高表达的细胞中通过氧化水解反应,迅速释放SN38原药。生物学实验证实OEG-2S-SN38在体外培养的多种肿瘤细胞系、BCap37人乳腺癌裸鼠移植瘤及原位结肠癌模型中均表现出较Irinotecan更理想的抗肿瘤活性,值得做进一步深入的临床前及临床研究。纳米药物的尺寸可影响其生物学特性,如药物循环时间、肿瘤组织靶向蓄积能力等。由于缺乏理想的实验体系,尺寸对纳米药物生物学特性的影响规律尚未被明确揭示,而这是科学设计纳米药物所亟需。本论文第二部分工作则创新性建立了可比性高、以尺寸为单一变量的实验体系,并在此基础上系统研究尺寸对纳米药物生物学特性的影响。我们以聚乙二醇(PEG)为引发剂,SN38为单体,利用ATRP聚合得到不同PEG及P(HEMASN38)长度的两亲性SN38前药PEGx-P(HEMASN38)y,后者在水溶液中可形成纳米颗粒。通过改变胶束制备参数,同一PEGx-P(HEMASN38)y能在水中自组装形成30-300nm范围内任意大小的胶束,从而获得以尺寸为单一变量的系列纳米药物。在该独特实验体系基础上,进一步的实验研究发现增加PEG长度可提高循环时间,而P(HEMASN38)y的长度对循环时间影响甚微。在30-170nm粒径范围内,纳米药物的体内循环时间随着尺寸的增加而延长,但进一步增加尺寸则将缩短药物的循环时间。粒径100nm药物的最高肿瘤组织累计药物浓度可达到20%Injected Dose/g,是同种药物30nm剂型的6-8倍,证实了循环时间延长有利于肿瘤靶向的药物累积。体内分布实验表明粒径30nm的药物主要被肝脏清除,100nm的药物则在器官中较均匀分布,而160nm的药物快速富集到脾脏。BCap37入乳腺癌裸鼠移植瘤模型的抑瘤实验表明,粒径100nm的药物抑瘤效果优于30nm的药物,但停药后30nm粒径药物处理组的移植瘤生长反弹较慢,这可能是由于30nm粒径的药物比100nm的药物具有更强的渗透至肿瘤组织内部的能力,亦提示抑瘤能力受多种因素影响。小鼠4T1转移瘤模型中进一步证实100nrn粒径药物处理组动物的生存率优于30nm药物处理组或者两者治疗效果相当。上述研究工作不仅创新性建立了制备以尺寸为唯一参数的系列纳米药物的新技术,更为揭示尺寸对纳米药物的生物学行为影响规律、科学设计SN38及其他抗肿瘤药物靶向纳米输送体系奠定重要的理论和实验基础。