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背景及目的:华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia, WM)一种以分泌单克隆免疫球蛋白M (IgM)为特征的淋巴浆细胞淋巴瘤。单克隆IgM相关性疾病是一组异质性疾病,共同特点是存在单克隆IgM免疫球蛋白。近年来,研究发现MYD88L265P和CXCR4WHIM两种体细胞突变在WM患者中存在较高的突变率,但两突变在其他非WM的单克隆IgM相关性疾病中的发生率知之甚少。本研究希望探索WM及其他单克隆IgM相关性疾病中MYD88L265P和CXCR4WHIM基因突变的情况。方法:研究我院自2000年1月至2016年4月在北京协和医院初诊WM患者的临床数据,总结其基线资料、危险分层、治疗反应及进行生存分析。对不同来源的49份WM患者样本同时行Real-time AS-PCR和AS-PCR检测,比较两种方法对同种样本的MYD88L265P突变检出率情况。采用Real-time AS-PCR、AS-PCR、和Sanger测序方法检测93名单克隆IgM相关性疾病患者MYD88L265P和CXCR4WHIM基因突变,比较两种基因突变在WM及其他单克隆IgM相关性疾病中的阳性率。同时对2例Bing-Neel综合征患者进行了CSF中MYD88L265P基因突变的追踪监测。结果:本研究共入组90例活动性WM患者,中位年龄为64.5岁,常见的发病症状包括贫血、B症状、淋巴结肿大、肝脾肿大、高粘滞症状、皮肤粘膜出血,少数患者有继发性淀粉样变、周围神经病、冷凝集素病及发Bing Neel综合征。75例患者接受了治疗,并可评价疗效。其中50例患者接受过以利妥昔单抗/硼替佐米/沙利度胺为代表的新型药物治疗,25例患者仅接受氟达拉滨/烷化剂等的传统药物化疗。中位随访时间44个月后,中位OS为80个月。WPSS危险分层为高、中、低危患者的中位OS分别为37个月、84个月、尚未达到。新型药物治疗患者中位OS长于传统药物治疗患者。Real-time AS-PCR和AS-PCR检测MYD88L265P基因突变的敏感性分别约为0.16%和1%,通过比较49份新鲜样本和15份福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织的两种方法检测结果,得出:对于骨髓CD19+分选细胞,西者检出率无差异;而对于骨髓液、FFPE组织提取的DNA, Real-time AS-PCR比AS-PCR能更好的检测出MYD88L265P基因突变。93例单克隆IgM相关性疾病患者中,最为常见的三类疾病是WM、B-NHL和IgM-MGUS,还有少数冷凝集素病、冷球蛋白血症、原发性淀粉样变性、多发性骨髓瘤、Castleman病患者。MYD88L265P突变率方面:活动性WM为93.8%,冒烟型WM(sWM)为40%,IgM-MGUS为44.4%,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为42.9%,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)为60%,边缘区淋巴瘤(MZL)为33.3%,粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤(MALT)为14.3%;CXCR4WHIM突变率方面:WM为21.9%,sWM为20%,IgM-MGUS为0%,DLBCL为7.1%。冷凝集素病、原发性淀粉样变性、Castleman病患者中亦有一定的阳性发现。2例Bing-Neel综合征患者CSF中发现了MYD88L265P突变的存在,且突变随治疗起效而逐渐消失。结论:WM临床表现多样,WPSS评分有助于WM的分层治疗选择和预后判断。新型药物治疗有效率高,可提高患者长期生存。骨髓CD19+分选细胞中,Real-time AS-PCR和AS-PCR对MYD88L265P检出率无差异;对于骨髓液、FFPE组织提取的DNA,采取Real-time AS-PCR的方法更佳。WM患者中MYD88L265P及CXCR4WHIM突变比率远高于其他类型单克隆IgM相关性疾病。IgM阳性的DLBCL、CLL/SLL中MYD88L265P高于既往报道。WM患者中,MYD88L265PCXCR4WHIM相对MYD88L265PCXCR4WT,起病年龄较高、M蛋白水平更高、骨髓肿瘤负荷更重;CXCR4WHIM突变情况不影响总生存期。CSF中MYD88L265P突变检测有助于Bing-Neel综合征的诊断及疗效监测。