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严重急性呼吸综合征(SevereAcuateRespiratorySyndromes,SARS)是一种新发严重传染病,相当数量的SARS康复人员在出院后恢复期仍遗留胸闷、气短等症状,随访胸部CT时发现其并发不同程度的肺间质改变,表现为肺部不规则斑片影、网格、条索状致密影等肺纤维化样改变。SARS康复人员发生这种肺部并发症的原因目前尚不十分清楚,但猜测个体遗传因素可能与其发生和结局有相关性。转化生长因子-β1(TGF-β1)具有促进成纤维细胞增生、组织胶原蛋白合成和减少细胞外基质降解等作用,是肺纤维化发生、发展过程中的关键性调节因子。TGF-β1基因前体蛋白信号肽区的第10,25密码子具有单核苷酸多态性(SNP),能影响TGF-β1的血清水平,可能与SARS康复人员恢复期并发的表现为肺纤维化样改变的肺间质改变并发症有关。
目的:初步探讨TGF-β1基因第10,25密码子SNP与SARS康复人员并发肺间质改变的发生及预后之间的关系。
方法:采集55例SARS康复人员和64名健康人外周血,提取基因组DNA,采用聚合酶链反应-基因测序分析(PCR-SBT)的方法,调查以上人群中TGF-β1基因第10,25密码子SNP(分别为第10密码子+869T→C,第25密码子+915G→C)的基因型频率、等位基因频率分布特点。根据健康人群结果,了解在中国北方汉族人群中该两位点基因型频率间的连锁不平衡关系及与其他人种比较该两位点等位基因突变情况。随访SARS康复人员按照胸部CT扫描的结果分为两组:并发肺间质改变组(胸部CT扫描见肺间质改变表现者)和无并发症组(胸部CT扫描无肺间质改变表现者),分别作为病例组和对照组。比较随访前期(SARS发病后6个月)和后期(SARS发病后12个月)时病例组和对照组之间该两位点基因型频率和等位基因频率的分布,了解TGF-β1基因第10,25密码子SNP与SARS康复人员并发肺间质改变、病情程度及预后之间的相关性。
结果:1随访胸部CT,并发肺间质改变的SARS康复人员由前期的51.1%(23/45)下降至后期的21.8%(12/55),两组之间存在显著性差异(P<0.05)。
2调查中国北方汉族健康人群TGF-β1基因第10,25密码子SNP的分布,与其他人种比较发现+869C等位基因的突变频率高于白种人群,而+915C等位基因的突变频率低于白种人群,两者统计学差异均有显著性(P<0.05)。且健康人群中两位点基因型间无连锁不平衡(P>0.05)。
3SARS康复人员按照中位年龄分组(35岁),在随访前期与年轻SARS康复人员组(年龄<35岁)相比年老组(年龄≥35岁)发生肺间质改变的危险率为6.071倍(P=0.005);而与年轻组(年龄<35岁)相比随访后期年老组(年龄≥35岁)仍然存在肺间质改变的危险率上升为15.278倍(P=0.002)。
4SARS康复人员中只检出1例+915GC杂合子型,其余全部为GG基因型,因此TGF-β1基因第25密码子不可能与SARS康复人员并发肺间质改变存在相关性。随访前期,TGF-β1基因第10密码子+869位点TT、TC、CC基因型频率在SARS康复人员病例组和对照组中的分布分别为26.1%、39.1%、34.8%vs.18.2%、54.5%、27.3%,而+869T、+869C等位基因频率在病例组和对照组中的分布分别为45.7%、54.3%vs.45.5%、54.5%,据统计分析TGF-β1基因第10密码子基因型频率和等位基因频率的分布在两组之间都无显著差异(P>0.05),在随访后期两组之间也未发现显著性差异(P>0.05)。
5Logistic回归结果显示,随访晚期年龄(B=3.859,P<0.01)与性别(B=-2.375,P<0.05)对并发肺间质改变的SARS康复人员预后恢复的影响有统计学意义。
结论:1SARS康复人员并发的肺间质改变与其他原因引起的不可逆的肺纤维化不同,有恢复正常的趋势。
2TGF-β1基因第10,25密码子SNP的基因型频率和等位基因频率分布有人种差别,中国北方汉族人群+869C突变频率高于白种人群,而+915C低于白种人群,同时未发现两位点基因型之间连锁不平衡关系。
3SARS康复人员恢复期并发肺间质改变与发病时年龄有关,年龄大者发生机率更大,恢复更慢。而女性SARS康复人员恢复慢的危险更大。而住院治疗期间病情程度可能与恢复期并发肺间质改变无关。
4TGF-β1基因第10、25密码子SNP与SARS康复人员恢复期并发肺间质改变、病情程度及预后恢复可能无关。