成纤维细胞活化、增殖及大量细胞外基质聚集是肺纤维化的主要病变特征，多种因素均可引起肺纤维化如职业性粉尘（SiO₂等）、病毒（冠状病毒等）、放射性损伤及某些药物（博莱霉素等），此外还有一类不明病因的肺纤维化—特发性肺纤维化。虽然起因不同但纤维化的发展与结局基本相似，目前肺纤维化发生的确切机制尚不清楚，早期有效防治亦未获得突破性进展。本课题在细胞和动物两个水平上进行试验，并通过γ射线和博莱霉素诱导两种方法建立肺纤维化动物模型，深入探讨肺纤维化发生机制及观察牛磺酸、L-精氨酸、IBE5和重组中国人γ-干扰素对肺纤维化的防治作用。 将培养的人肺成纤维细胞分为正常组、单纯照射组、不同剂量给药组(Tau、Arg或IBE5 0.1、1、10ug．ml^-1或γ-INF 0.05、0.1、0.5、lug／ml)，进行MTT、免疫细胞化学后的图像定量分析。将雄性C57小鼠26只随机分为四组：正常组、单纯照射组、Tau组、Arg组，两防治组分别在照射前三天给药，其方式为自由饮水持续2m，药物浓度均为10g．ml^-1，分别于照射后第1、3、6m取材；将42只C57小鼠随机分为5组：正常对照，BLM、IBE5小剂量(0.025 g．kg^-1．d^-1)、IBE5中剂量(0.05 g．kg^-1．d^-1)、IBE5大剂量(0.1g．kg^-1．d^-1)，IBE5用1％羧甲基纤维素钠溶解后灌胃给药，给予IBE5后第4天经气管内注入BLM，IBE5给药持续30d，届时取材；雄性C57小鼠50只，随机分为五组即正常对照组、BLM组、INF-γ小剂量组(0.25 ug．d^-1)、中剂量组(0.5 ug．d^-1)、大剂量组(1.0ug．d^-1)，给药组于建模前3d经皮下给予INF-γ，持续35d，届时取材。左肺匀浆测Hyp，右肺制成组织切片行HE、苦味酸天狼星红染色和免疫组织化学后光镜观察及图像定量分析。 细胞试验结果表明，牛磺酸、L-精氨酸、IBE5和重组中国人γ-干扰素均可抑制γ射线刺激人肺成纤维细胞的异常增殖，并且均可降低细胞对α—SMA和MMP-7表达。我们在动物试验中，成功地复制了两种肺纤维化小鼠模型。通过HE和天狼猩红染色后光镜观察和图像分析发现，早期为间质性肺炎，后期为肺纤维化且有大量胶原产生。 给予牛磺酸、L-精氨酸、IBE5和重组中国人γ-干扰素四种药后，肺纤维化均得到硕士论文肺纤维化的发生机制及早期防治研究不同程度抑制。Q一SMA在正常肺组织中仅在较大血管、支气管壁的平滑肌层表达;枷P一7、MMP一9只表达于支气管粘膜上皮细胞。纤维化模型的肺组织中，Q一SMA表达增加，主要位于纤维化区域内的肌成纤维细胞中，尤其是血管、支气管旁;姗P一7与纤维化严重程度成正比，其免疫组织化学显示支气管上皮细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞呈阳性;枷P一9主要表达于炎症细胞。牛磺酸、L一精氨酸和IBES均可显著降低Q一S撇和MMP一7表达，对MMP一9无明显影响;重组中国人Y一干扰素对。一S琳、枷P一7和MMP一9均有明显抑制作用。 通过以上试验，我们认为:1.肌成纤维细胞的持续存在是肺发生纤维化的关键因素之一。2，MMP一7在肺纤维化的发生发展过程中参与了肺结构破坏和重塑。3.炎症不是肺纤维化的主要原因，只是伴发症状，而肺间质Fb和平滑肌细胞进行性增生，肺组织结构的持续性重构，导致肺纤维化的发生。4.牛磺酸和L一精氨酸通过抑制Fb的增殖和降低MMP一7的分泌来减轻肺纤维化的严重程度。5.IBES通过①抑制Fb的活化、增殖，降低了Fb向MFB的转化率②抑制了肺内细胞对MMP一7的表达，阻断肺间质Fb和平滑肌细胞进行性增生，进而阻断肺组织结构的持续性重构两条途径实现防治肺纤维化。6.重组中国人Y一干扰素有效防治肺纤维化的作用机制可能包括:①抑制Fb的活化、增殖、降低Fb向MFB的转化率，抑制胶原的合成。②抑制肺内细胞MMp一7的表达③调节机体免疫力，提高抗感染能力，抑制MMP一9的表达，阻断内皮细胞、炎症细胞的迁移，从而抑制肺组织的重构。